11 september 2019

Utrechtse onderzoekers ontwikkelen nieuwe techniek voor meten van eiwitactiviteit

Nieuwe methode voor vroege detectie kanker

Met een nieuwe methode hebben Utrechtse onderzoekers de activiteit weten te bepalen van kinases. Deze groep enzymen is betrokken bij celprocessen als celdeling en celdood, en daarmee een drijvende kracht achter kanker. Onderzoekers van de Universiteit Utrecht beschrijven hun ontdekking samen met collega’s van Sanquin en het NKI 11 september in Cell Systems.

Kinases spelen een cruciale rol in celprocessen. Deze enzymen reguleren de activiteit van eiwitten die onder meer betrokken zijn bij celdeling, celgroei en celdood. Kinase-activiteit kan daardoor het proces van normale celdeling verstoren en een rol spelen in het ontstaan van kanker. Maar een directe manier om deze kinase-activiteit – en daarmee kanker – op te sporen, was er nog niet. “Tot nu toe was de activiteit van een kinase slechts te voorspellen door te kijken naar de substraten van het enzym”, vertelt laatste auteur Maarten Altelaar.

Schakelaar

De groep van Maarten Altelaar ontwikkelde samen met collega’s een nieuwe moleculaire methode om met grote precisie kinase-activiteit vast te stellen. “Dat doen we door eiwitfosforylatie te meten: een moleculair mechanisme waarbij kinases fosfaatgroepen aan een eiwit koppelen en daarmee het eiwit activeren”, vertelt eerste auteur Thierry Schmidlin. “Eiwitfosforylatie kun je beschouwen als een lichtschakelaar, en kinases bepalen welke eiwitten ze aan of uit zetten.” Kinases zelf worden op hun beurt op een vergelijkbare manier door fosforylatie geactiveerd.

Eiwitfosforylatie kun je beschouwen als een lichtschakelaar, en kinases bepalen welke eiwitten ze aan of uit zetten

Aan de hand van materiaal van een borstkankerpatiënt laten de onderzoekers nu in Cell Systems zien dat deze methode gevoeliger is dan huidige methodes. “De hoeveelheid materiaal van een patiënt is erg beperkt bij een biopsie. De gevoeligheid van de analytische methode is dan allesbepalend”, zegt Schmidlin. “Door te meten welke kinases actief zijn, kunnen ze ook doelgerichter worden aangepakt. Vooral het opsporen van diverse kinases die te remmen zijn met reeds toegestane medicijnen is veelbelovend.”

Patent

De technologie is zo kansrijk dat Altelaar inmiddels patent op de techniek heeft aangevraagd. Momenteel passen de Utrechtse onderzoekers de techniek ook toe op een recente ontdekking die ze samen met NKI-collega’s op 11 juli in Cell publiceerden. Hierin beschrijven ze hoe het inactiveren van specifieke genen kan helpen om tumorcellen gevoeliger te maken voor immuuntherapie. Altelaar: “Dit ziet er ook weer veelbelovend uit.”

 

Publicaties

High-throughput assessment of kinome-wide activation states. Thierry Schmidlin*, Donna O. Debets*, Charlotte A.G.H. van Gelder*, Kelly E. Stecker*, Stamatia Rontogianni*, Bart L. van den Eshof, Kristel Kemper, Esther H. Lips, Maartje van den Biggelaar, Daniel S. Peeper, Albert J.R. Heck* and Maarten Altelaar*. Cell Systems, 11 september 2019 DOI: 10.1016/j.cels.2019.08.005

Augmenting immunotherapy impact by lowering the tumor TNF cytotoxicity threshold. David W. Vredevoogd,Thomas Kuilman, Maarten A. Ligtenberg, Julia Boshuizen, Kelly E. Stecker*, Beaunelle de Bruijn, Oscar Krijgsman, Xinyao Huang, Juliana C.N. Kenski, Ruben Lacroix, Riccardo Mezzadra, Raquel Gomez-Eerland, Mete Yildiz, Ilknur Dagidir, Georgi Apriamashvili, Nordin Zandhuis, Vincent van der Noort, Nils L. Visser, Christian U. Blank, Maarten Altelaar*, Ton N. Schumacher, and Daniel S. Peeper. Cell, 11 juli 2019, DOI: 10.1016/j.cell.2019.06.014

* auteurs die verbonden zijn aan de Universiteit Utrecht