Nieuw antibioticum uit microbiële ‘donkere materie’ mogelijk krachtig wapen tegen superbugs

Een gloednieuw, krachtig antibioticum, afkomstig van bacteriën die voorheen niet bestudeerd konden worden, lijkt in staat te zijn om schadelijke bacteriën en zelfs multiresistente 'superbugs' te bestrijden. De stof Clovibactine doodt bacteriën op een ongebruikelijke manier, waardoor deze bacteriën moeilijk resistent kunnen worden tegen het middel. Onderzoekers van de Universiteit Utrecht, de Universiteit van Bonn (Duitsland), het Duitse Centrum voor Infectieonderzoek (DZIF), de Northeastern University van Boston (VS) en het bedrijf NovoBiotic Pharmaceuticals (Cambridge, VS) publiceren de ontdekking van Clovibactine en zijn werkingsmechanisme vandaag in het wetenschappelijk tijdschrift Cell.

Antimicrobiële resistentie is een groeiend probleem voor de menselijke gezondheid en onderzoekers wereldwijd zoeken naar nieuwe oplossingen. "We hebben dringend nieuwe antibiotica nodig om de bacteriën aan te pakken die steeds vaker resistent worden tegen de antibiotica die we nu gebruiken," zegt dr. Markus Weingarth, een onderzoeker van het departement Scheikunde van de Universiteit Utrecht.

Maar het vinden van nieuwe antibiotica is lastig: de afgelopen decennia zijn er maar weinig nieuwe antibiotica geïntroduceerd in de medische wereld, en vaak lijken ze op oudere, reeds bekende antibiotica.

Schadelijke bacteriën hebben nog nooit eerder zo'n antibioticum gezien en hebben geen tijd gehad om resistentie te ontwikkelen.

“Clovibactine is anders,” legt Weingarth uit. “Omdat Clovibactine geïsoleerd is uit bacteriën die we niet eerder konden laten groeien, hebben schadelijke bacteriën nog nooit zo’n antibioticum gezien en hebben ze geen tijd om resistentie te ontwikkelen.”

Afkomstig uit bacteriële ‘donkere materie’

Clovibactine werd ontdekt door NovoBiotic Pharmaceuticals, een klein Amerikaans bedrijf, samen met microbioloog Prof. Kim Lewis van Northeastern University in Boston. Eerder ontwikkelden ze een apparaat waarmee onderzoekers niet-kweekbare bacteriën tóch kunnen laten groeien.

99% van alle bacteriën is niet-kweekbaar en kon niet worden gebruikt om nieuwe antibiotica uit te winnen

Opmerkelijk genoeg behoort 99% van alle bacteriën tot deze ‘bacteriële zwarte materie’ en konden ze niet eerder in laboratoria worden gekweekt, waardoor ze ook niet konden worden gebruikt om nieuwe antibiotica uit te winnen. Met behulp van het nieuwe apparaat, de iChip, ontdekten de Amerikaanse onderzoekers Clovibactine in een bacterie die geïsoleerd was uit zanderige grond in North Carolina: E. terrae ssp. Carolina.

In de gezamenlijke Cell-publicatie laat NovoBiotic Pharmaceuticals zien dat Clovibactine met succes een breed spectrum aan bacteriële ziekteverwekkers aanvalt. Ook was het effectief in de behandeling van muizen die geïnfecteerd waren met ‘superbug’ Staphylococcus aureus.

Een breed scala aan doelwitten

Clovibactine blijkt een ongebruikelijk mechanisme te hebben om bacteriën te doden. Het richt zich niet op één, maar op drie verschillende voorlopermoleculen die allemaal essentiëel zijn voor de opbouw van de celwand, een soort omhullende structuur rond bacteriën. Dit werd ontdekt door het team van prof. Tanja Schneider van de Universiteit van Bonn in Duitsland, een van de mede-auteurs van het artikel in Cell.

Schneider: “Omdat het aanvalmechanisme van Clovibactine meerdere doelwitten heeft, blokkeert het gelijktijdig de synthese van de bacteriële celwand op verschillende posities. Dit verbetert de werking van het medicijn en verhoogt de weerstand tegen de ontwikkeling van resistentie aanzienlijk.”

Kooi-achtige structuur

Hoe Clovibactine de synthese van de bacteriële celwand precies blokkeert, werd ontrafeld door het team van dr. Markus Weingarth van de Universiteit Utrecht. Ze gebruikten een speciale techniek, vaste stof kernspinresonantie (solid-state NMR), waarmee ze Clovibactine’s mechanisme konden bestuderen onder vergelijkbare omstandigheden als in bacteriën. De onderzoeksgroep van prof. Marc Baldus (ook onderdeel van het NMR-lab) droeg ook bij aan de dataverzameling van de studie.

“Clovibactin wikkelt zich strak om het pyrofosfaat als een goed passende handschoen. Als een kooi die zijn doelwit omhult," zegt Weingarth. Dit is wat Clovibactine zijn naam geeft, welke is afgeleid van het Griekse woord “Klouvi”, wat kooi betekent.

Bacteriën zullen veel moeilijker resitentie kunnen ontwikkelen hiertegen

Het opmerkelijke aspect van het mechanisme van Clovibactine is dat het alleen bindt aan pyrofosfaat, een gemeenschappelijk onderdeel van alle voorlopers van de celwand. Tegelijkertijd negeert het antibioticum het variabele suikerpeptide-deel van de doelwitten. “Omdat Clovibactine alleen bindt aan het onveranderlijke deel van zijn doelwitten, zullen bacteriën veel meer moeite hebben om er resistentie tegen te ontwikkelen. Sterker nog, we hebben geen enkele mate van resistentie waargenomen in onze studies.”

Vezels vangen de doelwitten

Clovibactine kan zelfs nog meer. Zodra het aan de doelmoleculen bindt, vormt het vanzelf grote vezels op het oppervlak van bacteriële membranen. Deze vezels blijven lang stabiel en zorgen ervoor dat de doelmoleculen lang genoeg gevangen blijven om de bacteriën te doden.

Clovibactine beschadigt selectief bacteriële cellen, maar is niet giftig voor menselijke cellen

“Aangezien deze vezels alleen op bacteriële membranen vormen en niet op menselijke membranen, zijn ze vermoedelijk ook de reden waarom Clovibactine alleen schadelijk is voor bacteriële cellen, maar niet giftig is voor menselijke cellen,” zegt Weingarth. “Clovibactine heeft daarom potentie om te worden gebruikt in het ontwerp van nieuwe therapieën die bacteriën kunnen doden zonder dat er resistentie ontstaat.”