Promotie: Treatment optimization of fluoropyrimidine-based chemotherapy

Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil en capecitabine, behoren tot de meest voorgeschreven antikankermiddelen. Ongeveer twintig tot dertig procent van de patiënt ervaart echter ernstige toxiciteit, die zelfs fataal kan zijn. Een belangrijke oorzaak van deze toxiciteit is een verminderde werkzaamheid van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), vaak het gevolg van een mutatie in het coderende gen DPYD.

Het doel van dit proefschrift was om te onderzoeken hoe de behandeling met fluoropyrimidines geoptimaliseerd kan worden en hoe ernstige toxiciteit verminderd kan worden. Toxiciteit kan gereduceerd worden door het toedienen van een lagere dosering bij patiënten met een mutatie. In dit proefschrift hebben we aangetoond dat deze lagere doseringen de effectiviteit van fluoropyrimidines niet negatief beïnvloeden.

Niet alle toxiciteit kan worden herleid tot mutaties in het DPYD-gen. Daarom hebben we ook alternatieve dosis-individualisatie-strategieën onderzocht. Dit omvatte het ontwikkelen van een model dat de kans op ernstige toxiciteit kan voorspellen op basis van klinische kenmerken van patiënten. In aanvulling daarop hebben we ook potentiële voorspellers van toxiciteit in oudere patiënten bestudeerd. Verder hebben we de rol van uracil als marker voor toxiciteit en als methode voor dosis-individualisatie onderzocht om de veiligheid van fluoropyrimidines verder te verbeteren. Onze stabiliteitstudies hebben aangetoond dat pre-analytische factoren cruciaal zijn bij de meting van uracil en gestandaardiseerd moeten worden om betrouwbare resultaten te garanderen. Tevens hebben we een uitgebreide klinische studie uitgevoerd waaruit bleek dat dosering op basis van de uracilconcentratie de incidentie van ernstige toxiciteit reduceert. Echter, ging dit ook gepaard met een substantiële verlaagde blootstelling aan de behandeling. Op basis van deze resultaten raden we momenteel het gebruik van uracil als een dosis-individualisatie-strategie bij de behandeling met fluoropyrimidines niet aan.