Promotie: Molecular principles of enhanced complement activation by properdin

Het complementsysteem is een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en bestaat uit verschillende eiwitten die een kettingreactie veroorzaken. Het complementsysteem is belangrijk bij de verdediging tegen invasieve micro-organismen en het opruimen van lichaamsvreemde objecten en gewijzigde gastheercellen. Complement wordt geactiveerd door middel van herkenning van zogenaamde “gevaarsignalen”. Daarnaast is er ook continu een langzame aspecifieke activatie waarmee het complementsysteem doorlopend surveilleert of er gevaren zijn binnengedrongen. Regulatie van complement activatie is belangrijk om gezonde gastheercellen te beschermen en om activatie te amplificeren op oppervlakten die wel aangevallen moeten worden.

Wij hebben onderzoek gedaan naar het eiwit properdine. Dit eiwit speelt een rol bij het vergroten van complement-activatie op oppervlakten. Properdine zorgt voor meer complement-activatie door de levensduur te verlengen van de C3 convertase C3bBb, een belangrijk enzymcomplex in het complementsysteem. Wij hebben de 3D-structuur van los properdine en van properdine in complex met een onderdeel van C3bBb bepaald met röntgendiffractie. Deze structuren gaven nieuwe inzichten in hoe properdine C3bBb stabiliseert. Daarnaast hebben wij deze structuren gebruikt om een nieuwe properdine inhibitor te ontwerpen. Deze inhibitor zou, na verdere optimalisatie, mogelijk gebruikt kunnen worden bij de behandeling van ziektes die het gevolg zijn van overactiviteit van het complementsysteem.

Wij hebben ook gekeken naar de relatie tussen properdine en factor-H. Factor-H is een eiwit dat complement-activatie remt door C3bBb te destabiliseren. Properdine en factor-H hebben dus een tegengestelde werking. Wij hebben laten zien dat zij de levensduur van C3bBb onafhankelijk van elkaar beïnvloeden.