“Het ontwikkelen van nieuwe antibiotica is een wapenwedloop”

Antibiotica zijn essentieel, niet alleen voor het bestrijden van kortdurende infecties, maar ook voor het voorkomen van infecties tijdens operaties en chemotherapie. Bacteriën worden echter in toenemende mate resistent tegen antibiotica, een zeer zorgwekkende ontwikkeling. Nathaniel Martin (Farmaceutische Wetenschappen) ontvangt een ERC Consolidator Grant van 2 miljoen euro voor het bestrijden van antibioticaresistentie. “Het ontwikkelen van nieuwe antibiotica is een soort wapenwedloop,” legt Martin uit, “en wetenschappelijk onderzoek speelt hierin een essentiële rol.”

In september dit jaar gaf de VN een global health warning af voor antibioticaresistentie, een waarschuwing die eerder voorbehouden was aan extreem gevaarlijke ziekten zoals ebola en HIV. “Voor veel mensen en bedrijven voelt antibioticaresistentie niet heel urgent, omdat het vrij traag op de achtergrond groeit”, zegt Martin. Er sterven nu echter al naar schatting jaarlijks 700.000 mensen als gevolg van antibioticaresistentie, en dat aantal zal alleen maar toenemen. Schattingen lopen op tot miljoenen doden per jaar in 2050. De eerste bevolkingsgroepen die deze effecten voelen zijn kinderen, ouderen en chronisch zieken, vooral in ontwikkelingslanden.

Nieuwe antibioticastrategieën

Ondanks deze duidelijke urgentie zijn veel bedrijven sinds de jaren 80 gestopt met het ontwikkelen van antibiotica, en in de afgelopen 50 jaar zijn er slechts drie nieuwe klassen van antibiotica ontwikkeld. “Het ontwikkelen van nieuwe antibiotica is niet een heel goede investering voor farmaceutische bedrijven”, vertelt Martin. “Antibioticakuren zijn meestal kort, dus de inkomsten zijn beperkt. Ook worden bacteriën uiteindelijk resistent, waardoor antibiotica een beperkte levensduur hebben. Er ligt dus een belangrijke taak bij de wetenschap in het identificeren van veelbelovende nieuwe antibioticamoleculen en -strategieën, die uiteindelijk door farmaceutische bedrijven kunnen worden doorontwikkeld.”

Martins onderzoeksproject omvat drie parallelle lijnen met betrekking tot antibioticaresistentie. Alle onderzoekslijnen richten zich op de ESKAPE-pathogenen, een groep van zes bacteriële ziekteverwekkers die relatief veel voorkomen en het meest zorgwekkend zijn met betrekking tot antibioticaresistentie. Vooral verontrustend zijn recente rapportages over enkele ESKAPE-ziekteverwekkers die resistentie hebben ontwikkeld tegen vrijwel alle klinisch gebruikte antibiotica. Martin: “Als je nu besmet raakt met een van deze pan-resistente ziekteverwekkers, kun je alleen maar wachten en hopen dat je immuunsysteem sterk genoeg is om je te laten overleven.”

Natuurlijke antibiotica stabiel maken

Penicilline, het allereerste antibioticum dat werd ontdekt, is uit de natuur afkomstig, en Martin wordt in zijn onderzoek nog steeds geïnspireerd door de natuur. “Als je erover nadenkt is penicilline best raar. Het wordt geproduceerd door een schimmel die niet geëvolueerd is om ons te helpen, maar het penicillinemolecuul werkt toch zeer goed in ons lichaam. In de twintig jaar na de ontdekking van penicilline zijn er een aantal natuurlijke stoffen ontdekt die direct bruikbaar zijn als antibiotica, het zogenaamde ‘laaghangend fruit’. Tegenwoordig is het ontdekken van nieuwe antibiotica een veel grotere uitdaging. Er zijn wel allerlei andere natuurlijke stoffen die werken tegen bacteriën, maar die zijn niet stabiel voor gebruik in het menselijk lichaam, dus er zijn chemische aanpassingen nodig om ze geschikt te maken als geneesmiddel.”

Een voorbeeld is het antibioticum nisine, dat ontdekt is in hetzelfde jaar als penicilline. Nisine is een zeer krachtig wapen tegen bacteriën, maar voordat het de kans krijgt om bacteriën te doden in het menselijk lichaam, wordt het al afgebroken door enzymen in de bloedstroom of de maag. Nisine wordt wel al decennialang gebruikt als conserveermiddel om bacteriegroei op voedsel te voorkomen, en tot op heden zijn er geen meldingen geweest van nisine-resistente bacteriën. “Dat is natuurlijk een goed teken”, aldus Martin. “Nu moeten we nog een manier vinden om het geschikt te maken als medicijn.”

Resistente ziekteverwekkers doden

Martin gaat ook lipopeptide antibiotica bestuderen, een familie van natuurlijk voorkomende moleculen die door bacteriën geproduceerd worden, en waarvoor zijn onderzoeksgroep al een efficiënte chemische synthese heeft ontwikkeld. “Onze experimenten hebben al aangetoond dat deze lipopeptiden werken als antibiotica. Door ze te synthetiseren kunnen we meer leren over hoe ze werken, en ze eventueel verbeteren.” De lipopeptide antibiotica richten zich op een belangrijke bacteriële lipide, waartegen er nog geen antibiotica zijn. “Dit soort stoffen kunnen ook goed werken in synergie met bestaande antibiotica”, vertelt Martin. “Misschien kunnen we deze moleculen gebruiken om een ​​bacterie kwetsbaar te maken, en vervolgens een ander soort antibioticum om de bacterie te doden.”

Kapotte antibiotica repareren

De derde onderzoekslijn is het meest onzeker, maar kan uiteindelijk de meest impact hebben. “Resistentie heeft hele klassen van antibiotica onbruikbaar gemaakt. Maar we hebben misschien een manier gevonden om hun effectiviteit te herstellen door resistente bacteriën opnieuw gevoelig te maken.” Een high-impact publicatie hierover is nog in voorbereiding, dus meer kan Martin er op dit moment niet over zeggen. “Het is heel veelbelovend. We hebben al laten zien dat onze aanpak werkt in levende bacteriën, maar we moeten nog belangrijke experimenten uitvoeren om het mechanisme te valideren.”

Essentiële samenwerkingen

Martin begon werkt al sinds zijn promotieonderzoek aan de Universiteit van Alberta aan antibiotica. “Toen was ik al erg geïnteresseerd in waar de onderzoekers aan de Universiteit Utrecht mee bezig waren.” Na een postdoc in Berkeley kon hij met een Veni-subsidie naar Utrecht te komen. Martin kreeg direct daarna een Vidi-subsidie, die de basis vormde voor dit ERC Consolidator-project.

In het ERC-project werkt Martin samen met de Medical Microbiology-groep van het UMC Utrecht, het CBS Fungal Biodiversity Centre en collega's van het departement Scheikude van de Universiteit Utrecht. “De samenwerking is van essentieel belang, en maakt dit project echt interessant”, aldus Martin. “In sommige gevallen werken we met bacteriën die pas een week of twee geleden zijn geïsoleerd van een echte patiënt. Het is een van de geweldige dingen aan het werken in de Farmaceutische Wetenschappen in Utrecht: het biedt het complete spectrum van fundamenteel geneesmiddelontwerp tot zeer toegepast onderzoek.”