Eiwitanalyse brengt voorspellers effectiviteit borstkankerbehandeling in kaart

Door de eiwitsamenstelling van borstkankercellen in kaart te brengen, onderzochten Donna Debets en Kelly Stecker van het AltelaarLab hoe je de effectiviteit van conventionele behandeling voor HER2-positieve borstkanker kan voorspellen. Het onderzoek werpt licht op het hoe en waarom achter de diverse reacties van borstkanker op een behandeling, en brengt gepersonaliseerde oncologie een stap dichterbij. De studie is een gezamenlijke inspanning van de Universiteit Utrecht en het Nederlands Kanker Instituut en is recent gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Cell Reports Medicine.

Borstkanker is een heterogene ziekte die zich bij verschillende mensen anders ontwikkelt. Door de variatie in tumoren werkt een behandeling soms wel voor de ene persoon, maar niet voor de andere. Dit geldt ook voor de behandeling van een subtype van borstkanker, HER2-positieve of HER2+-borstkanker. Terwijl alle vormen van HER2+-borstkanker worden getriggerd door een verhoogde expressie van een eiwit (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 of HER2), reageert 20-40% van de patiënten met deze vorm van kanker niet op HER2-gerichte behandelingen.

Hoe weet je of een behandeling effectief zal zijn voor iemand, of niet? Donna Debets, Kelly Stecker en hun collega's onderzochten welke rol tumoreiwitten en hun mate van activatie spelen in de reactie van een patiënt op de reguliere, HER2 gerichte behandeling van HER2+ borstkanker. Met behulp van naaldbiopten van tumoren, verkregen van het Nederlands Kanker Instituut, voerden ze een grondige analyse uit van alle eiwitten en hun expressieniveaus en correleerde de verkregen data vervolgens aan de reactie op de behandeling. De studie biedt nieuwe inzichten in de complexe aard van behandelingsrespons bij kanker.

Ingewikkelde resistentiemechanismen

Tot op heden wordt de keuze voor een behandeling gebaseerd op de aanwezigheid van specifieke biomarkers in tumorcellen. Bij HER2+ borstkanker is deze biomarker het HER2-eiwit. Volgens Maarten Altelaar, hoofd van het AltelaarLab, is alleen het beoordelen van de aanwezigheid van biomarkers niet voldoende om een geschikte behandeling te bieden.

Altelaar legt uit dat er ook rekening moet worden gehouden met de activatie van eiwitten die op de een of andere manier verbonden zijn met de biomarker: "De heterogeniteit tussen patiënten is groter dan de informatie die momenteel in de kliniek wordt gebruikt om te bepalen wat voor behandeling iemand krijgt; de moleculaire variaties zijn veel diverser." Door zowel naar de aanwezigheid van biomarkers als naar hun signalen van activatie te kijken, kan de therapie beter worden afgestemd op een patiënt. Ook kan dan, voordat de behandeling begint, duidelijk worden welke patiënten vatbaar zijn voor risico's en betere monitoring nodig hebben.

Geactiveerde eiwitten

"We hebben een beter beeld gekregen van eiwitactivatie in tumoren en hopen hiermee de huidige methoden voor diagnose te verbeteren," zegt Altelaar. Het onderzoeksteam analyseerde het proteoom én fosfoproteoom van tumorbiopten: ze brachten niet alleen alle eiwitten in kaart, maar ook de mate waarin eiwitten geactiveerd waren en welke interacties ze aangingen. Analyse van het fosfoproteoom zegt iets over fosforylering van eiwitten: een chemische modificatie die aan een eiwit wordt toegevoegd en de functie ervan reguleert, en dit kan een belangrijke indicator zijn van activiteit.

We hebben een beter beeld gekregen van eiwitactivatie in tumoren en hopen hiermee de huidige methoden voor diagnose te verbeteren

De analyse van het proteoom en fosfoproteoom onthulde verschillende resistentiemechanismen en liet zien dat de activiteitsniveaus van meerdere eiwitten (HER2, HER4, ER, IGF1R en Kalirin) de respons op de behandeling bij patiënten voorspelden. De identificatie van deze mechanismen biedt belangrijke inzichten in de uitdagingen die komen kijken bij de behandeling van borstkanker en maakt de weg vrij naar nauwkeurigere, gerichte interventies.

Nieuwe technologieën

In de klinische wereld is de analyse van het proteoom en fosfoproteoom van kleine tumorbiopten vrij nieuw. Volgens Kelly Stecker is het een veelbelovende manier om tumorbiologie te bestuderen op moleculair niveau. Medische technologie bevindt zich nu op een punt waarop veel extra informatie uit een zeer klein maar klinisch relevant weefselmonster kan worden gehaald. Stecker: "We kunnen steeds kleinere monsters analyseren, waardoor de ingreep minder invasief wordt voor mensen en de analyse preciezer."