Dieren verwerken medicijnen niet zoals mensen; toch is dat wel de aanname

Voordat een nieuw geneesmiddel wordt getest in menselijke vrijwilligers, worden diermodellen gebruikt om een geschikte eerste-menselijke dosis te bepalen. Een standaard testparameter is de nierklaring: een maat voor de snelheid waarmee een stof via de nieren wordt uitgescheiden. Dit is een sleutelfactor voor de dosering van het geneesmiddel: hoe lager de klaring, hoe lager de dosering van het geneesmiddel moet zijn om intoxicatie te voorkomen. Eerste-menselijke doses worden geschat op basis van de klaring van het dier en het lichaamsgewicht. Deze benadering gaat echter uit van de veronderstelling dat mens en dier op dezelfde manier geneesmiddelen uitscheiden. Mensen zijn dan wel dieren, maar zijn dieren menselijk genoeg?​

De kracht van ¾

Onderzoekers van de Universiteit Utrecht, het Universitair Medisch Centrum Utrecht en het Radboud Universitair Medisch Centrum in Nijmegen gingen op zoek naar een antwoord op deze vraag - zonder gebruik te maken van één enkel dier. In plaats daarvan paste het team van hoogleraar Professor Roos Masereeuw de principes van systematische reviews toe om gegevens over de nierklaring van 20 geneesmiddelen met uiteenlopende eigenschappen voor de mens en verschillende diersoorten uit de bestaande literatuur te halen.

Met behulp van deze gegevens bouwden zij voort op een van de weinige biologische wetten die er bestaan: de stofwisselingssnelheid verhoudt zicht tot ¾ van het lichaamsgewicht van een dier. Hun argument: de nieren moeten zich aanpassen aan de stofwisselingssnelheid voor een effectieve afvalverwijdering, wat impliceert dat ook de nierklaring zich verhoudt tot ¾ van de massa van het dier - tenzij er verschillen zijn tussen mensen en diermodellen in de manier waarop medicijnen worden uitgescheiden. Terwijl de meeste studies afwijkende exponenten rapporteren om de menselijke klaring het best te voorspellen op basis van diergegevens, gebruikten de onderzoekers de exponent van ¾ om verschillen in de nierklaring tussen soorten te identificeren. Ze publiceren hun bevindingen in Drug Discovery Today.

Verrassend genoeg bleken de ratten de minst betrouwbare te zijn. Dit is verontrustend omdat ratten de meest gebruikte diermodellen zijn bij het testen van geneesmiddelen.

Ratten overschatten de menselijke drugsklaring

"De nierklaringswaarden van mensen en vijf diermodellen sluiten verrassend goed aan bij de exponent van ¾, wat onze hypothese bevestigt", zegt Katja Jansen van de Universiteit Utrecht, eerste auteur van de publicatie in Drug Discovery Today. Toen de onderzoekers echter de voorspellingsnauwkeurigheden onder de loep namen, kwamen ze bij een aantal soorten voorspellingsfouten tegen. Verrassend genoeg bleken de ratten de minst betrouwbare te zijn. "Dit is verontrustend omdat ratten de meest gebruikte diermodellen zijn bij het testen van geneesmiddelen", legt gedeelde eerste auteur Carla Pou Casellas van het UMC Utrecht uit.

"De geconstateerde verschillen kunnen voortkomen uit verschillen die verder gaan dan de nierklaring, maar dat verandert niets aan het feit dat ratten suboptimale modellen zijn voor menselijke voorspellingen". Hoewel de resultaten van de studie een goede betrouwbaarheid suggereren voor nierklaringswaarden op basis van muizen, konijnen, honden en apen, benadrukken de auteurs dat het belangrijk is om de resultaten met de nodige voorzichtigheid te interpreteren omdat er minder gegevens beschikbaar waren voor deze soorten.

Deze onderzoeksopzet kan op twee manieren helpen bij het terugdringen van dierproeven

Een innovatieve diervrije benadering

Het systematische gebruik van bestaande data voor een meta-analyse zoals uitgevoerd door het onderzoeksteam van hoogleraar Masereeuw is een nieuwe aanpak om onderzoeksvragen te beantwoorden zonder dat er nieuwe dierexperimenten hoeven worden uitgevoerd. Deze onderzoeksopzet kan op twee manieren helpen bij het terugdringen van dierproeven: als diervriendelijke onderzoeksmethode zelf, en als hulpmiddel bij de selectie van adequate diermodellen voor geneesmiddelenonderzoek. De vervanging van dierproeven is zowel een maatschappelijke als politieke ambitie, waaraan de Universiteit Utrecht een bijdrage levert met U-AIM (Utrecht Advanced In Vitro Models Hub), een 'one-stop-shop' waar high potential in vitro- modellen worden ontwikkeld, gevalideerd en getransformeerd naar stakeholders. Totdat de in vitro-modellen de dieren volledig kunnen vervangen, zullen de onderzoekers echter vertrouwen op de gegevens van dieren. De meta-analyse in deze studie laat zien dat dieren medicijnen mogelijk niet precies zo uitscheiden mensen doen; toch is het in de dagelijkse praktijk juist deze aanname die onderzoekers gebruiken om een schatting te maken van de eerste-in-menselijke doses van nieuwe medicijnen.

Publicatie

Humans are animals, but are animals human enough? A systematic review and meta-analysis on interspecies differences in renal drug clearance. Katja Jansen*, Carla Pou Casellas, Lucianne Groenink*, Kimberly Wever, Roos Masereeuw*. Drug Discovery Today (2020).

*Auteurs verbonden aan de Universiteit Utrecht