Corona-infectie gebeurt in de diepere longdelen

De spikes van het SARS-CoV-2-virus hechten zich het beste aan cellen dieper in de longen. Dat concluderen farmaceutisch onderzoekers van de Universiteit Utrecht die de spikes van het virus volledig namaakten. Ze volstonden niet met het maken van de losse monomeren van die spikes. Afgelopen week publiceerde PLOS Pathogens de bevindingen.

Binden in de bronchiolen

Eerste auteur Kim Bouwman van de UU licht de resultaten van het onderzoek toe: “Bij fretten en hamsters vonden we de hoogste bindingsactiviteit van SARS-CoV-2 in de bronchiolen, de tweede vertakkingen van de luchtpijp. In hogere delen van de luchtwegen is het virus wellicht minder pathogeen. Het klopt ook met wat artsen in patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een SARS-CoV-2-infectie: bij de ziekste patiënten zit de infectie diep in de luchtwegen.”

Een coronavirusdeeltje is in feite een minuscuul bolletje met daarin, veilig opgeborgen, het genetisch materiaal in de vorm van RNA. Aan de buitenkant van het bolletje zitten stekels (spikes), die kunnen binden aan de buitenkant van een dierlijke cel zoals die van de mens en zo mogelijk leiden tot infectie. Bij de ene diersoort hechten de spikes sterker dan bij de andere soort, en ook tussen organen kan dat verschillen.

De drie identieke spike-eiwitten slaan hun beide armen om elkaar heen, alsof ze elkaar een groepsknuffel geven.

Drie-eenheid van monomeren

Dat verschil in infectiegraad heeft alles te maken met de effectiviteit waarmee die spikes zich hechten aan receptoren op de cel. Bouwman vergelijkt het met de werking van klittenband. “De grootte, structuur en vorm van de haartjes aan beide kanten bepalen hoe goed het klittenband plakt.”

Elke spike van een coronavirusdeeltje bestaat uit drie identieke spike-eiwitten, die om elkaar gevouwen zitten en hun beide armen om elkaar heenslaan, alsof ze elkaar een groepsknuffel geven. “Het is een drie-eenheid van monomeren”, aldus Bouwman. “Momenteel werken labs die onderzoek doen met spike-eiwitten vaak met de losse monomeren of dimeren. Maar weinig maken zulke trimeren.”

Voor het onderzoek aan de infectiegraad van het virus blijkt het dus beter te zijn om met de trimere spike te werken. “In ons paper laten we zien dat trimeren van de spike veel beter hechten aan cellijnen of de longen van fretten en hamsters dan monomeren. Met onze eiwitten kunnen we goed in kaart brengen welke lichaamscellen door het virus mogelijk zullen worden geïnfecteerd.”

Fundamenteel onderzoek gestuurd door de actualiteit

De reden dat labs überhaupt nog met monomeren werken, heeft volgens Bouwman een historische oorsprong. “In 2003 tijdens de eerste SARS-CoV epidemie in China, werkte men met monomeren of dimeren van spike-eiwitten, ook omdat toen hele trimere eiwitten uitzonderlijk moeilijk te maken waren. Uiteindelijk kwam het niet tot een echte pandemie en stopten veel labs na verloop van tijd met onderzoek aan deze spikes. Sinds begin 2020 zijn labs er wereldwijd weer hard mee bezig, en iedereen werkt volgens zijn eigen eerdere methode. Maar ik heb gedurende mijn PhD-onderzoek een eigen methode ontwikkeld: ik gebruikte delen van spike-eiwitten, gemaakt als trimeer. Die kon ik dus nu perfect toepassen.”

Voor het ontwikkelen en testen van mogelijk neutraliserende antilichamen moeten de farmaceuten de spikes ook in hun onderzoek in drie-eenheid gebruiken.

In de huidige vaccins zijn de spikes overigens wel als volledige drie-eenheid aanwezig. Bouwman: “Voor het ontwikkelen en testen van mogelijk neutraliserende antilichamen is het voor farmaceuten dan ook zeer relevant om de spikes ook in het onderzoek in drie-eenheid te gebruiken.”