Christian Kaiser benoemd tot hoogleraar Biophysical Chemistry of Membranes and Proteins

De Universiteit Utrecht benoemt Christian Kaiser tot hoogleraar Biophysical Chemistry of Membranes and Proteins. Kaiser en zijn team gaan onderzoeken hoe cellen eiwitten maken, verwerken en transporteren. Fundamentele inzichten daarin kunnen de weg vrijmaken voor nieuwe manieren om eiwit-gerelateerde ziekten, zoals dementie en taaislijmziekte, te bestrijden.

Eiwitten zijn essentiële bouwstenen van het leven en spelen een cruciale rol bij de groei en het onderhoud van organismen. Maar de centrale rol die eiwitten spelen, heeft ook een keerzijde. Als eiwitten verkeerd worden geproduceerd, verwerkt of getransporteerd, kan dit leiden tot zeer ernstige aandoeningen. Voorbeelden daarvan zijn dementie en andere neurodegeneratieve ziekten.

Toch is de huidige kennis over eiwitten en de manier ze hun vorm en functie krijgen verrassend onvolledig. Vanuit zijn nieuwe positie als hoogleraar aan de Universiteit Utrecht wil prof. dr. Christian Kaiser deze lacune vullen door de chemie en dynamiek van eiwitten te ontrafelen met nieuwe onderzoeksrichtingen.

Vorm en functie van eiwitten

“In de schoolboeken leren we hoe eiwitten worden gemaakt, via DNA, RNA en celonderdelen genaamd ribosomen”, zegt Kaiser. “Maar dat is niet het hele verhaal. Om functioneel te worden, moeten de meeste eiwitten een specifieke driedimensionale vorm aannemen.”

Wat er precies gebeurt wanneer cellen eiwitten transporteren door hun membranen, is grotendeels onduidelijk.

Bovendien worden eiwitten vaak niet geproduceerd op de plaats waar ze uiteindelijk nodig zijn. Daarom moeten cellen ze transporteren naar de juiste plek. Wat er precies op moleculair niveau gebeurt wanneer cellen de eiwitten transporteren door hun membranen, is grotendeels onduidelijk.

Kunstmatige intelligentie overstijgen

In de afgelopen jaren heeft het eiwitonderzoek enorme vooruitgang geboekt. Een opvallende stap is de ontwikkeling van AlphaFold. Dit is op AI gebaseerde software die de driedimensionale structuur van een eiwit voorspelt op basis van de aminozuren waaruit het eiwit is opgebouwd. “De voorspellingen van AlphaFold zijn verbazingwekkend nauwkeurig”, zegt Kaiser. “Maar het legt nog steeds niet bloot hoe die vorm ontstaan, het voorspelt alleen het resultaat van dat proces. We begrijpen nog steeds niet echt hoe eiwitten zich daadwerkelijk vouwen.” En daarom blijft onduidelijk wat er misgaat wanneer het vouwen verkeerd gaat.

Kleine eiwitfoutjes, grote gevolgen

Kaiser benadrukt hoe belangrijk het is om meer te weten te komen over de natuurkundige en chemische principes achter eiwitvouwing, vooral in het kader van allerlei ziekten. Zelfs kleine veranderingen in de driedimensionale structuur van eiwitten kunnen ernstige gezondheidsgevolgen hebben. Voorbeelden daarvan zijn diverse soorten kanker en neurodegeneratieve aandoeningen, zoals alzheimer en parkinson.

Meteen goed beginnen

Om te voorkomen dat dingen misgaan, moeten veel eiwitten het vouwproces al ondergaan terwijl ze nog maar net in de maak zijn. “Eiwitvouwing is gekoppeld aan eiwitsynthese”, zegt Kaiser. “Dit is al tientallen jaren bekend. Maar de technieken die nodig zijn om de vouwing van eiwitten te kunnen bestuderen zijn pas recent beschikbaar gekomen.”

De technieken die nodig zijn om de vouwing van eiwitten te bestuderen zijn pas recent beschikbaar gekomen.

Met een van deze methoden, ontwikkeld door het team van Kaiser, kunnen onderzoekers afzonderlijke moleculen observeren. Daarmee kunnen ze rechtstreeks waarnemen hoe de vouwing begint op het ribosoom, het celonderdeel dat eiwitten maakt.

Grote eiwitten, die het merendeel van alle menselijke eiwitten uitmaken, zijn sterk afhankelijk deze vouwstappen. Hoe dit mis kan gaan wordt duidelijk bij patiënten met taaislijmziekte, waar de koppeling tussen aanmaak en vouwing van eiwitten is verstoord. Kaiser en zijn team hopen meer inzicht te krijgen in hoe dit fysiek werkt. Met die kennis op zak moet het uiteindelijk mogelijk zijn om het vouwen van deze eiwitten te optimaliseren.

Membranen doorkruisen

Daarnaast wil Kaisers team ontrafelen hoe eiwitten worden getransporteerd uit de cel waar ze zijn ontstaan. Wanneer een eiwit de celmembraan doorkruist, moet de driedimensionale structuur van het eiwit zich aanpassen aan de moleculaire ‘poortjes’ in de membraan. Ook hier is onduidelijk hoe dat precies gebeurt.

Als we dit transportproces beter begrijpen, kunnen we mogelijk ook betere manieren bedenken om therapeutische antilichamen te maken.

Het transport van antilichamen door het celmembraan is bijzonder interessant, zegt Kaiser. “Als we dit transportproces beter begrijpen, kunnen we mogelijk ook betere manieren bedenken om therapeutische antilichamen te maken”, aldus de onderzoeker. Dergelijke kunstmatige antilichamen zouden immuunsysteem kunnen ondersteunen te helpen bij de bestrijding van virussen, bacteriën en andere ziekteverwekkers.

Nieuwe antibiotica

Kaiser is ook geïnteresseerd in de manier waarop bacteriën allerlei eiwitten door hun membranen transporteren. Door specifieke eiwitten uit te scheiden, kunnen bacteriën antibioticaresistentie ontwikkelen. Kaiser: “We hebben dringend behoefte aan nieuwe antibiotica. Dus het is zeer nuttig om te bestuderen hoe de eiwitten ontstaan die zorgen voor antibioticaresistentie. Een belangrijk aspect daarbij is bacteriën hetzelfde transportsysteem gebruiken voor eiwitten ze überhaupt nodig hebben om te overleven. Als we stoffen kunnen vinden die dit systeem remmen, hebben we mogelijk een zeer effectief medicijn tegen schadelijke bacteriën in handen.”

Als we stoffen kunnen vinden die dit transportsysteem remmen, dan hebben we mogelijk een zeer effectief medicijn tegen schadelijke bacteriën in handen.

Moleculaire chaperons

Een ander soort eiwitten waar Kaiser zich specifiek op richt, zijn zogeheten moleculaire chaperons. Dit zijn eiwitten die andere eiwitten helpen de juiste driedimensionale structuren te krijgen en te behouden. Ze helpen daarnaast bij het transport van eiwitten. “We willen begrijpen hoe die chaperons werken”, zegt Kaiser. “We weten dat chaperons erg belangrijk zijn, maar wat ze precies doen is grotendeels onduidelijk.”

Optische pincetten

Eiwitvouwing is zeer complex en vrij moeilijk te bestuderen, zegt Kaiser, en dat geldt vooral voor grote eiwitten. Om eiwitvouwing te ontrafelen, gebruikt zijn team een techniek genaamd optische pincetten. Met deze techniek kan zijn team afzonderlijke eiwitmoleculen letterlijk ontrafelen. De techniek bestaat uit laserstralen die mechanische krachten opwekken. Daarmee kun je aan twee zijden aan een eiwit trekken, waardoor het ontvouwt.

Ik ben verheugd dat mijn groep deze technieken en de benodigde vaardigheden naar de Universiteit Utrecht brengt.

Door het eiwit te zien ontvouwen en weer terug te zien vouwen, kunnen onderzoekers de stappen ophelderen die betrokken zijn bij het oorspronkelijke vouwproces. Het helpt ook om het transport van eiwitten te begrijpen, aangezien eiwitten hun driedimensionale structuur moeten aanpassen wanneer ze door celmembranen gaan. “Deze techniek is buitengewoon nuttig”, zegt Kaiser. “Ik ben verheugd dat mijn groep deze technieken en de benodigde vaardigheden naar de Universiteit Utrecht brengt.”