Belangrijk antilichaam in ons bloed blijkt verrassing met zich mee te dragen

Een van de meest voorkomende antilichamen in ons bloed, Immunoglobuline M (IgM), blijkt anders in elkaar te zitten dan gedacht: het bevat een extra eiwit genaamd CD5L. Utrechtse onderzoekers onder leiding van Albert Heck en collega’s van het Amsterdamse Sanquin deden deze ontdekking, die nu is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS. Niet alleen betekent het nieuwe inzicht dat tekstboeken over biochemie en immunologie moeten worden aangepast, ook heeft de ontdekking gevolgen voor therapeutische toepassingen.

Eerste stap immuunrespons

Nadat een ziekteverwekker zoals een virus of bacterie ons lichaam is binnengedrongen, is IgM het eerste antilichaam dat door ons afweersysteem wordt aangemaakt. Een van de manieren waarop IgM infecties voorkomt, is door zich te binden aan een ziekteverwekker. De ziekteverwekker kan zich vervolgens niet meer aan een cel binden en de cel daardoor ook niet meer binnendringen.

Verrassing

IgM wordt al decennia bestudeerd in laboratoria over de hele wereld. Al in de jaren negentig dacht men nauwkeurig bepaald te hebben hoe het antilichaam in elkaar zit: het is een erg groot molecuul dat de vorm heeft van een pentameer, een ‘zeester’ met vijf armen. Deze structuur staat zo beschreven in alle tekstboeken. En hoewel het al bekend was dat CD5L kan binden aan deze ‘zeester’, tonen de Utrechtse en Amsterdamse onderzoekers nu voor het eerst aan dat CD5L gebonden is aan àl het IgM dat zich in het bloed bevindt.

De ontdekking kwam voor de onderzoekers als een grote verrassing. Heck: “Als je zoiets als eerste ontdekt, dan denk je: hoe kan dat nou? IgM is al door duizenden mensen bestudeerd. Waarom zijn wij de eersten die dit zien?”

Allerlei proeven

Gelijktijdig met de Utrechtse wetenschappers ontdekten ook onderzoekers van Sanquin dat er iets niet klopte met de in tekstboeken beschreven structuur. Heck: “We vonden het allemaal wel heel gek. Maar toen we erachter kwamen dat zij precies tegen hetzelfde aan waren gelopen, konden we er niet meer omheen.”

De twee groepen besloten hun krachten te bundelen om te achterhalen wat er precies aan de hand was. Ze combineerden verschillende technieken. De onderzoeksgroep van Heck is als geen ander in staat de massa te bepalen van grote en complexe moleculen als IgM. Zo toonden ze aan dat er een klein eiwit ontbrak in de structuur van het antilichaam. De onderzoekers van Sanquin ontwikkelden methoden om CD5L dat zich vrij in het bloed bevindt en CD5L dat gebonden is aan IgM te onderscheiden. Ook ontdekten de onderzoekers dat de concentraties van IgM en CD5L in het bloed altijd samen stijgen en dalen.

Vragen

Volgens Heck roept de ontdekking veel nieuwe vragen op. Terwijl IgM wordt geproduceerd door B-cellen, gespecialiseerde immuuncellen, is het nog onbekend waar CD5L wordt gemaakt en waar het wordt gekoppeld aan IgM. Ook de functie van het CD5L-eiwit als onderdeel van IgM is nog niet duidelijk.

Opvallend genoeg is IgM in speeksel en melk totaal niet gebonden aan CD5L. Heck heeft daar een aantal mogelijke verklaringen voor: “Het is nog speculeren, maar het zou een vorm van fine-tuning kunnen zijn. Antilichamen zijn lokaal aangepast aan de ziekteverwekkers die ze het vaakst tegenkomen. En er zitten andere bacteriën in je bloed dan in je mond of op je huid.”

Deze resultaten zetten heel wat eerder onderzoek aan zogenaamd vrij CD5L in een ander licht.

Ook zou CD5L als een soort transportpaspoort kunnen werken. Heck: “Misschien heeft IgM wel CD5L nodig om in het bloed te komen, of moet er juist CD5L ingeleverd worden om vanuit het bloed in melk of speeksel terecht te kunnen komen.”

Implicaties

De betrokken onderzoekers zijn van plan hun onderzoek naar de vorming en functie van CD5L gezamenlijk door te zetten. Maar niet alleen voor deze onderzoekers hebben de nieuwe inzichten gevolgen. Heck: “Deze resultaten zetten heel wat eerder onderzoek aan zogenaamd vrij CD5L in een ander licht, zodat dat misschien wel anders geïnterpreteerd moet worden. Daarnaast zullen bedrijven die nu IgM’s produceren als therapeutische antilichamen goed moeten kijken of ze wel het juiste molecuul aan het maken zijn. En afhankelijk van wat de precieze rol van CD5L is, wordt het misschien wel mogelijk om IgM’s te maken die specifiek naar het bloed of specifiek naar het speeksel gaan.”

Blinde vlek

Beschouwend vindt Heck het ook weer niet zo gek dat iets dat decennia geleden bepaald is, niet helemaal juist blijkt te zijn: “Dankzij de sterk verbeterde technieken die wij nu gebruiken, kun je altijd nieuwe dingen tegenkomen. Maar als je met de huidige kennis terugkijkt naar publicaties van de afgelopen jaren, dan zie je dat dit echt wel eerder ontdekt had kunnen worden. Het laat goed zien dat als je blind uitgaat van wat er in de tekstboeken staat, je dingen over het hoofd kunt zien.”