Promotie: Molecular mechanisms of tumor-cell markers

Kanker is de verzamelnaam voor meer dan 200 ziektes die gekenmerkt worden door de ongecontroleerde groei en deling van een groep cellen in het menselijk lichaam. Als deze groep cellen een massa vormt en de potentie heeft om andere delen van het lichaam binnen te dringen, dan wordt deze celmassa een kwaadaardige tumor genoemd. Het moleculaire landschap van tumorcelmembranen wordt gevormd door eiwitten, oftewel proteïnes, die de groei en overleving van de tumorcel stimuleren. Deze membraaneiwitten worden geclassificeerd als tumorcelmarkers en zijn belangrijke doelwitten voor het ontwikkelen van nieuwe antikankertherapieën.

Wij hebben onderzoek gedaan naar twee verschillende membraaneiwitfamilies, de ‘six-transmembrane epithelial antigen of the prostate’ (STEAP) eiwitten en de tetraspanins. Zowel STEAPs als tetraspanins zijn in zeer grote getale aanwezig op het membraan van verschillende typen kankercellen, maar bij aanvang van ons onderzoek waren er slechts beperkte inzichten in de fundamentele werkingsmechanismes van deze eiwitten. Wij hebben de 3D structuren van STEAPs en de tetraspanin CD9 bepaald door middel van cryo-elektronenmicroscopie. De functie van STEAPs is het reduceren van de metaalionen ijzer en koper. De STEAP-structuren hebben geleidt tot een model dat weergeeft hoe STEAPs elektronen van de binnenkant van de cel naar metaalionen aan de buitenkant van de cel transporteren.

Deze moleculaire inzichten in STEAPs kunnen bruikbaar zijn voor het ontwikkelen van nieuwe anti-kankertherapieën. Tetraspanins staan bekend als ‘moleculaire organisatoren’ van celmembranen doordat ze specifieke partnereiwitten clusteren in microdomeinen. Onze structuur van de tetraspanin CD9 in complex met partnereiwit EWI-F geeft implicaties voor hoe deze microdomeinen ontstaan.