Onderzoekers visualiseren voor het eerst ‘moleculaire postbode’ die belangrijke eiwitten aflevert

Onderzoekers van de Universiteit Utrecht hebben voor het eerst de ‘moleculaire postbode’ gevisualiseerd die ervoor zorgt dat veel belangrijke eiwitten worden afgeleverd aan de buitenkant van de cel. Een beter begrip van dit proces kan in de toekomst leiden tot de productie van goedkopere eiwit-gebaseerde medicijnen zoals insuline en het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen tegen corona-, dengue- en zika-virussen en nieuwe antibiotica. De onderzoekers publiceren hun resultaten vandaag in Molecular Cell.

Veel eiwitten, zoals antilichamen, hemoglobine en sommige hormonen, worden binnenin cellen geproduceerd en moeten vervolgens naar de buitenkant van de cel worden getransporteerd om hun werk te kunnen doen. Net als in een postkantoor hechten cellen ‘adreslabels’, signaalpeptiden genaamd, aan deze eiwitmoleculen om ze naar de juiste plek te sturen. In het ‘postkantoor’ van de cel worden sommige adreslabels verwijderd, terwijl anderen juist moeten blijven zitten. Het onderscheid hiertussen is van cruciaal belang voor de werking van allerlei essentiële moleculen.

Moleculaire postbode

Met behulp van een Nobelprijswinnende, state-of-the-art beeldtechniek genaamd cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) heeft het team van wetenschappers onder leiding van Prof. Friedrich Förster, in samenwerking met Prof. Richard Scheltema en zijn onderzoeksgroep, nu het menselijke Signal Peptidase Complex (SPC) gevisualiseerd. Het SPC is de ‘moleculaire postbode’ die centraal staat in dit besluitvormingsproces en meer dan 3000 verschillende eiwitten kan verwerken. Uit het onderzoek blijkt dat het SPC een ‘moleculaire meetlat’ van fosfolipiden gebruikt om de lengte van de signaalpeptiden te meten, en zo te beslissen welke adreslabels mogen blijven en welke moeten worden verwijderd.

Ontzaglijke uitdaging

Hoofdauteur Manuel Liaci legt uit: “Het visualiseren van de moleculaire architectuur van de SPC was een ontzaglijke uitdaging die al tientallen jaren speelde. De SPC is extreem klein en is geïntegreerd in het membraan van de cel, wat het ongelooflijk moeilijk maakt om hem te bekijken op de benodigde resolutie van minder dan één nanometer.”

Prof. Förster en zijn team gebruikten een multidisciplinaire aanpak waarbij ze cryo-EM combineerden met massaspectrometrie en computersimulaties. Daardoor konden ze het moleculaire mechanisme van signaalpeptideherkenning en -verwijdering nauwkeurig bepalen. De onthulling van de SPC-structuur betekent een belangrijke stap voorwaarts op dit gebied, aangezien dit het kleinste membraaneiwit is dat tot nu toe met cryo-EM in bijna-atomair detail is gevisualiseerd.