27 september 2018

Nieuwe methode laat zien hoe perforaties in de celwand ontstaan

Werking alternatieve antibiotica voor het eerst bestudeerd in ‘real life’

Illustratie van het poriëncomplex gevormd door Lipide II en het antimicrobiële peptide nisine

Voor het eerst hebben onderzoekers ‘real life’ in beeld kunnen brengen hoe een veelbelovend nieuw soort antibiotica de celwand van een bacterie perforeert. De hiervoor ontwikkelde methode betekent een impuls voor het onderzoek naar antibiotica tegen resistente bacteriën. De eerste resultaten van dit onderzoek leveren al aanwijzingen om de activiteit van nisine, het populairste antibioticum van deze soort, te verbeteren. Het onderzoek, geleid door Dr. Markus Weingarth en Dr. Eefjan Breukink van de Universiteit Utrecht, verschijnt in Nature Communications van 27 september.

Markus Weingarth

“Voor het ontwerpen van dit soort antibiotica hebben we gedetailleerde informatie nodig over hun precieze moleculaire structuur en hun interacties met de celwand. Maar het was tot nu toe niet mogelijk onderzoek aan een echte celwand te doen. Met de geavanceerde NMR-methode die wij ontwikkeld hebben, is dit nu voor het eerst wel gelukt. Wij verwachten dat deze methode heel nuttig zal zijn voor het verdere onderzoek naar nieuwe antibiotica”, licht dr. Markus Weingarth van de Universiteit Utrecht toe.

Antibacteriële resistentie

Antibiotica en andere antimicrobiële middelen die inwerken op de celwand van een bacterie, zijn potentieel heel interessant als alternatieven voor de huidige antibiotica. Dat komt omdat ze goed werken tegen de huidige resistente bacteriën, terwijl bacteriën heel moeilijk resistentie tegen dit type antibiotica kunnen ontwikkelen.

Bacteriële achilleshiel

De celwand is voor bacteriën cruciaal en wordt dan ook gevormd door een stevig, driedimensionaal netwerk van moleculen. Nisine en vergelijkbare (natuurlijke) antimicrobiële middelen saboteren dit netwerk door zichzelf te binden aan het molecuul Lipide II dat essentieel is voor bouw ervan. Via deze ‘bacteriële achilleshiel’ kunnen zelfs de meest resistente bacteriën gedood worden.

Porie in de celwand

Dr. Eefjan Breukink

Als nisine bindt aan Lipide II, ontstaat een porie in de celwand van de bacterie, die de bacterie uiteindelijk fataal zal worden. “Al heel lang wordt geprobeerd precies te begrijpen hoe deze porie ontstaat, omdat dit de basis is voor het ontwikkelen van alternatieve antibiotica”, vertelt dr. Eefjan Breukink. “Dankzij onze krachtige methode is het nu gelukt hiervoor een model op te stellen. Op basis daarvan hebben we ook aanwijzingen om de effectiviteit van nisine te verbeteren.”

Illustratie van het poriëncomplex

Illustratie van het poriëncomplex gevormd door Lipide II en het antimicrobiële peptide nisine
Beeld: João Medeiros-Silva

Illustratie van het poriëncomplex gevormd door Lipide II en het antimicrobiële peptide nisine. In cyaan flexibele onderdelen van nisine die het molecuul in staat stellen zijn conformatie optimaal aan te passen aan complexe bacteriële celmembranen.

Publicatie

High-resolution NMR studies of antibiotics in cellular membranes
Nature Communications 27 september 2018, DOI 10.1038/s41467-018-06314-x
João Medeiros-Silva*, Shehrazade Jekhmane*, Alessandra Lucini Paioni*, Katarzyna Gawarecka**, Marc Baldus*, Ewa Swiezewska**, Eefjan Breukink* en Markus Weingarth*

*Universiteit Utrecht, Bijvoet Centrum voor Biomoleculair Onderzoek
**Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences

Dit onderzoek is mogelijk door een combinatie van high-sensitivity solid-state NMR-technieken en apparatuur bij het Bijvoet Centrum voor Biomoleculair Onderzoek van de Universiteit Utrecht. Een deel van deze apparatuur en het onderzoek, zijn medegefinancierd door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (uNMR-NL en Vidi Markus Weingarth).

Dit onderzoek maakt deel uit van Science for Life, één van de samenwerkingen binnen het Life Sciences onderzoek in Utrecht.