Hoe een cel zijn richtingsgevoel krijgt

Op donderdag 7 april zal ontwikkelingsbioloog Mike Boxem zijn oratie uitspreken. In ‘Gevoel voor richting – De ontwikkeling van het interne kompas van cellen’ neemt Boxem zijn toehoorders mee in de moleculaire wereld van de richtinggroei bij levende cellen. Boxems bijdragen aan nieuwe technologieën maken het mogelijk om het celkompas in kaart te brengen. Dat biedt kansen voor onderzoek aan de ontwikkeling van kanker in epitheelcellen.

Mike Boxem onderzoekt op moleculair niveau hoe cellen worden opgebouwd volgens een bepaalde richting. “Het lichaam is ingericht langs drie assen: boven-onder, links-rechts en voor-achter”, vertelt hij. “Als we kijken naar de kleinere niveaus, dan zien we ook daar richting: de haren op je arm groeien allemaal dezelfde kant op. Dat impliceert dat cellen met elkaar een richting afspreken. En zoomen we nog verder in, tot binnenin de cel, dan blijkt ook die opbouw niet willekeurig te gaan, maar te verlopen via een intern kompas. De opbouw van cellen waarin onderdelen en functies aan de hand van dit kompas ongelijk verdeeld worden heet celpolariteit. Het ontstaan daarvan is een fascinerend proces en een mooi voorbeeld van zelforganisatie.”

Eén gevolg van polariteit is asymmetrische celdeling en die is ontzettend belangrijk voor de ontwikkeling van een organisme: dit type deling zorgt voor het ontstaan van verschillende soorten cellen en voor de juiste plaatsing van cellen in een weefsel. Boxem: “Dat geldt bij dieren, maar minstens zozeer bij planten. Want bij planten is er na het ontstaan van een cel geen verplaatsing meer mogelijk.” Daarnaast is polariteit onmisbaar voor het functioneren van cellen. “Een cel in de darm moet bijvoorbeeld aan de bovenkant de machinerie plaatsen die voedingsstoffen opneemt, terwijl een migrerende cel aan de voorkant uitlopers moet organiseren die voor voortbeweging in de juiste richting zorgen.”

Door elkaar aan te trekken of juist af te stoten, verdelen eiwitten de cel in twee tegengestelde domeinen.

Kompas vormen én uitlezen

Boxem werkt aan twee fundamentele onderwerpen die aan celpolariteit zijn gerelateerd. “In de eerste plaats probeer ik te achterhalen hoe de cel zijn interne kompas vormt. We weten inmiddels dat in dieren dit kompas gevormd wordt door een serie eiwitten die aan het oppervlakte van de cel zitten. Door elkaar aan te trekken of juist af te stoten, verdelen die eiwitten de cel in twee tegengestelde domeinen. Wat we nog niet goed begrijpen zijn de moleculaire principes waardoor de eiwitten elkaar aantrekken of afstoten.”

Het tweede onderwerp waarmee Boxem zich bezighoudt, is hoe cellen hun kompas uitlezen. Boxem: “Een lichaam bevat tientallen verschillende soorten cellen, elk met een andere vorm en organisatie die aansluit bij hun functie. En al deze cellen maken gebruik van een kompas dat grotendeels bestaat uit dezelfde eiwitten. We weten nog veel te weinig van de koppeling tussen het moleculair kompas en de processen in de cel die uiteindelijk zorg dragen voor de juiste gepolariseerde opbouw van de cel.”

De hoop is dat beter inzicht in deze koppelingen zich ook vertaalt naar een beter begrip van de rol van polariteitsverlies in tumoren. “Soms gaat het mis met de polarisatie van een cel. Vrijwel alle tumoren ontstaan uit epitheelcellen die hun polariteit verloren hebben. Zo’n cel wordt rond en verliest het contact met zijn buren”, zegt Boxem. “Een belangrijke vraag is op welke manieren polariteitsverlies bijdraagt aan het ontstaan van tumoren.”

Bublin

De onderzoeksgroep van Boxem deed op het gebied van celpolariteit al enkele belangrijke ontdekkingen. Met de rondworm Caenorhabditis elegans als modeldier vonden de ontwikkelingsbiologen bijvoorbeeld afgelopen jaar nog een eiwit dat ervoor zorgt dat de darm van de worm een mooie gladde buis is. Zonder dit eiwit, dat de naam ‘bublin’ heeft gekregen, is er een verstoring in de organisatie van de bovenkant van de cellen waardoor in de darm belvormige uitstulpingen ontstaan.

We kunnen nu interacties zichtbaar maken tussen eiwitten die betrokken zijn bij celpolariteit en eiwitten die andere processen in de cel aansturen.

Nieuwe technologie

Boxems groep droeg bij aan de ontwikkeling van technologie, wat in dit werkveld vaak snel leidt tot nieuwe wetenschappelijk inzichten. “In 2013 behoorden we bijvoorbeeld tot de eerste groepen die het gericht bewerken van het genoom van C. elegans door middel van CRISPR/Cas9 mogelijk maakten.” Ook maakt Boxem veel gebruik van recente ontwikkelingen zoals de zogeheten auxine-geïnduceerde eiwitafbraak. “Daarmee kun je de functie van een eiwit uitschakelen op het moment en in het weefsel van jouw keuze. Zo hebben we kunnen aantonen dat een eiwit met de naam NOCA-1 in de huid van C. elegans de verbinding verzorgt tussen het celkompas en de organisatie van de microtubuli, microscopisch kleine draadjes die onderdeel zijn van het celskelet.”

Een technologie waar Boxem nog veel van verwacht, is zijn aanpassing van light induced clustering voor C. elegans in december 2021. “Een belangrijk doel is om interacties te identificeren tussen eiwitten die betrokken zijn bij celpolariteit en eiwitten die andere processen in de cel aansturen. Onder invloed van fluorescent licht kunnen we nu clustering van eiwitten zichtbaar maken, waarmee we het bestaan van eiwit-eiwitinteracties direct in de worm kunnen aantonen.”