Promotie: Genetic dissection of the 11q13 amplicon in squamous cell carcinoma

Hoofd-halskanker is een ernstige en dodelijke ziekte met slechts beperkte behandelopties. Dit type kanker ontwikkelt zich vanuit een celtype genaamd keratinocyten die de holtes van de mond, neus en keel bekleden. Opeenstapeling van specifieke veranderingen aan het DNA van deze cellen kan resulteren in ongecontroleerde celdeling en uiteindelijk kanker.

Een beter begrip van de mechanismes waarmee deze verandering bijdragen aan de ontwikkeling van kanker kan bijdragen aan de identificatie van betere behandelopties. 25% van alle hoofd-halstumoren hebben extra kopieën verkregen van een specifiek stuk DNA dat is gelokaliseerd op chromosoom 11, het 11q13 amplicon. Dit 11q13 amplicon bestaat uit 10 genen en het is onbekend welke van deze genen bijdragen aan de kankerontwikkeling. Hier beschrijven we een systematische aanpak waarin we de rol van al deze genen in de ontwikkeling van kanker testen. We gebruiken een combinatie van technieken en modellen, waaronder een nieuwe werkwijze die we hebben ontwikkeld om op een efficiënte manier zogenaamde CRISPR-Cas-machinerie aan keratinocyten te leveren, waardoor we zeer nauwkeurige aanpassingen aan het DNA van deze cellen kunnen maken. We identificeren drie genen op het 11q13 amplicon (CCND1, MIR548K en ORAOV1) die bijdragen aan tumorvorming.

Specifiek voor CCND1 en ORAOV1 vinden we dat verhoogde activiteit van de individuele genen voldoende is om tumorgroei in muizen te induceren. In daaropvolgende analyses ontdekken we nieuwe mechanismen waarmee deze genen bijdragen aan de progressie van hoofd-halskanker en identificeren we manieren om ons te richten op deze activiteiten. Hiermee suggereren we nieuwe therapeutische benaderingen voor patiënten met 11q13-geamplificeerde hoofd-halskanker.