De tussenwervelschijven verbinden de wervels die de ruggengraat (wervelkolom) vormen, een ingewikkeld bouwwerk in het lichaam van botten, gewrichten en banden. De ruggengraat zorgt ervoor dat we kunnen staan en bewegen en beschermt onze rug zenuwen. Het doel van dit project is het ontwikkelen van een vervanger voor de tussenwervelschijf (discus) als die versleten is. Het is belangrijk dat de vervanger het gedrag van de eigen natuurlijke tussenwervelschijf zo goed mogelijk nabootst en niet kapot gaat.

Niet al te lang geleden hebben we in het laboratorium een vervanger gemaakt die de eigenschappen van de natuurlijke tussenwervelschijf goed nabootst. In het laboratorium bleek de vervanger net zo goed mechanisch te werken als een normale tussenwervelschijf maar of de vervanger ook vast gaat groeien aan de aangrenzende wervels kon niet worden getest. Dit laatste is wel nodig voordat deze vervanger verder ontwikkeld kan worden voor de mens. 

Binnen het project willen we in een dierstudie onderzoeken of de nieuwe vervanger op de lange termijn gaat vastgroeien met het bot van de aangrenzende wervels. Hiervoor gebruiken we kleurstoffen die het mogelijk maken om botvorming in de wervels te kunnen volgen. Het veilig inbrengen van de vervanger en het vastgroeien van de vervanger aan de wervels zal worden gevolgd met beeldvorming (zoals röntgen en CT). De dierstudie zal moeten bewijzen dat deze nieuwe vervanger van een versleten tussenwervelschijf veilig kan functioneren. Hierna kan deze dan verder worden ontwikkeld om te gebruiken bij de mens met als uiteindelijk doel om de  kwaliteit van het leven te verbeteren van patiënten die lijden aan rugpijn of nekpijn.

• S.A. (Seyed) Kamali PhD
• prof. dr. B.P. (Bjorn) Meij
• prof. dr. Keita Ito

• dr. A. Abdelgawad (Maastricht University); dr. S. Ghazanfari (Maastricht University); PhD candidate Celien A.M. Jacobs (TU Eindhoven); Prof. S. Jockenhövel (Aachen University); dr. H. Smelt (DSM)

‘Een genezing voor artrose bestaat niet.’ Zo staat het op Wikipedia. Zo staat het in alle leerboeken. En zo schreef de wereldberoemde Schotse anatoom William Hunter het in 1743 in zijn verhandeling over ziektes aan de gewrichten. Volgens het onderzoeksconsortium William Hunter Revisited is het nu tijd om die uitspraak te herzien. De groep onderzoekers en bedrijven wil met steun van het Reumafonds methoden ontwikkelen om artrose of gewrichtsslijtage een halt toe te roepen. Sterker nog, op basis van de nieuwste ontwikkelingen met slimme biomaterialen, celkweken, proefdieren en patiënten denken de wetenschappers dat het zelfs mogelijk is om kraakbeen terug te laten groeien. Het consortium wil minstens een herstelbehandeling ontwikkelen die klaar is voor de kliniek. Daarnaast willen ze een nieuwe methode van (vroegtijdig) diagnosticeren ontwikkelen en een betere manier om het aangedane gewricht in de gaten te houden.

Our groups plays a key role in Project 3 of the William Hunter revisited consortium. This is a joint project between the dept. of Rheumatology, UMC-Utrecht and the dept. of Clinical Sciences of Companion Animals, Faculty of Veterinary Medicine. Preliminary animal experiments have been conducted and funded by both institutions and demonstrate that joint distraction is initially characterized by a mix of both anabolic and catabolic transcriptional profiles at the cartilage and subchondral bone level followed by an anabolic phase ultimately leading to cartilage repair in OA. 

The current project focusses on a better understanding of the underlying mechanisms orchestrating a reparative response initiated by distraction. For this purpose, OA is induced in the canine stifle joint according to the ‘Groove model’. Thereafter, distraction of the knee joint is applied. Using this protocol, the dog model recapitulates the clinical benefit of knee distraction.  The following key objectives will be addressed:

1. Delineate the early and intermediate transcriptional response that mediates intrinsic cartilage repair initiated by joint distraction.
2. Validate the regenerative effects of this transcriptional response in joint cartilage at long term follow up.
3. Validate the identified targets in synovial fluid of OA human patients and OA canine joints who underwent knee joint distraction (collaborative with project 1 and 4 of this consortium).
4. In a parallel project to the "William Hunter revisited"consortium our group focuses on the epigenetic mechanisms activated by temporary joint distraction.

• prof. dr. B.P. (Bjorn) Meij
• dr. M. (Michelle) Teunissen
• prof. dr. P.R. (René) van Weeren

• dr. H.B.J. (Marcel) Karperien
• Prof. dr. G.J. van Osch
• Prof. dr. H. Weinans
• Prof. dr. F. Lafeber
• dr. P. van der Kraan
• dr P. Emans
• dr T. Welting
• Dutch Arthritis Foundation
• Hy2Care B.V.
• InGell B.V.
• Crystal Therapeutics B.V.
• QVQ B.V.
• Percuros B.V.

Vier onderzoeksgroepen werken aan weefselspecifieke stamcellen in verschillende diersoorten: mens, hond en muis. Ze onderzoeken de verschillen en gelijkenissen in stamcelfysiologie. Door middel van genetisch en systematisch onderzoek kijken we naar de rol van tussenwervelschijf stamcellen in slijtage en regeneratie. Binnen onze onderzoeksgroep zullen we specifiek kijken of lokale tussenwervelschijf stamcellen geschikt zijn voor een klinische toepassing voor honden met rugpijn of een rughernia.

• dr. F.C. (Frances) Bach

• prof dr Chan (Hong Kong University)
• dr Sakai (Tokai University Japan)

Dit project is opgebouwd als een drie-staps raket. In de eerste stap worden medicijnen voor lokale langdurige afgifte gebruikt die al goedgekeurd zijn. Hierdoor zal de ontwikkelde behandeling sneller toegepast kunnen worden bij honden en mensen met artrose en chronische rugpijn. Hier wordt ook gekeken naar de voordelen en mogelijke bijwerkingen van lokale langdurige afgifte van medicatie, terwijl veel kennis wordt opgebouwd over hoe de weefsel en het ziekteproces invloed kunnen hebben op de afgifte van de medicatie. In de tweede fase zullen weefselherstellende factoren worden gebruikt waarvan wel uitgebreid is aangetoond dat ze in diermodellen actief zijn, maar die nog niet goedgekeurd zijn voor de patiënt. In de derde fase wordt middels fundamenteel onderzoek gezocht naar nieuwe factoren die potenter zijn, pijnstillend en/of regeneratief werken. Deze zouden dan als nieuwe targets in de gecontroleerde afgiftesystemen verwerkt en toegepast worden

• dr. A.R. (Anna) Tellegen
• prof. dr. B.P. (Bjorn) Meij

• dr LB Creemers (UMC Utrecht)
• I Jansen (UMC Utrecht)
• Nina Voike (DSM)
• George Mihov (DSM)
• Jens Thies (DSM)
• Ingrid Lether (Dutch Arthritis Foundation)

Low back pain is a widespread disorder, with tremendous socioeconomical impact. While this condition is multifactorial, intervertebral disc degeneration is one of its main causes. Actual treatments are only symptomatic (to alleviate pain) and new therapies are needed. Disc degeneration is characterized by the inability of the resident cells to keep the disc tissue intact due to a change of their phenotype and their decreasing number. Thus, delivery of exogenous cells may help. The disc originally contains two distinct cell populations: the nucleus pulposus cells (NPCs, chondrocyte-like cells) and the notochordal cells (NCs). Because NCs do not exist in human adults, regenerative therapies have only focused on using chondrocyte-like cells, e.g. adult mesenchymal stem cells (MSCs). However, their transplantation has been of limited success as disc degeneration was only inhibited and not reversed. We believe that this failure is in part due to inability of the transplanted cells to produce enough/appropriate disc matrix to restore tissue properties.

Using an innovative approach, we propose to mimic the natural cell combination of a developing disc, i.e. NCs and NPCs/MSCs, when the largest amount of matrix is produced. Different approaches will be tested for their efficacy using a succession of model systems moving from higher volume:cost ratio systems to more realistic but lower volume:costs systems. Another novelty of our approach will be to use the canine model in which disc degeneration is a frequent spontaneous spinal disease and whose NCs, NPCs and MSCs are readily available.

First, canine NCs, NPCs and MSCs (used to complement the decreasing disc cell population) will be combined in different co-culture systems to compare the ability of various cell combinations to stimulate the production of an appropriate disc matrix. We will also determine if the NCs directly contribute to matrix production or regulate other cells through biochemical signals. The most successful concepts will be further developed pre-clinically in experimental dogs with early stage spontaneous disc degeneration. Finally as proof of principle, a clinical study will be performed in client-owned canine patients with disc disease as the basis for a trial to be set up in human patients. In parallel with this sequential approach, the applicability of our findings to human cells will be demonstrated and if the NC regulatory effects are mediated through soluble factors, these will be identified for further exploitation. This project will (1) provide new and important insights on the role of NCs in disc regeneration and (2) may provide a new biological therapy to treat one of the most common disorders in modern society.

• prof. dr. B.P. (Bjorn) Meij
• dr. F.C. (Frances) Bach
• F.M. (Frank) Riemers MSc

• Prof. dr. Keita Ito (TU/e)
• dr. Laura Creemers (UMCU)
• Ing. Stefan de Vries (TU/e)
• Ing. Irene Arkensteijn (TU/e)
• dr. Esther Potier (TU/e)

Despite numerous advances in the treatment of the diseased / damaged musculo-skeletal system, the field of clinical orthopedics is still challenged by the treatment of large bone defects. One major problem of bone Regenerative Medicine (RM) is that osteoblasts are metabolically highly demanding. Due to the lag-time of vascularization, hypoxia and nutrient deficiency occur within the construct and result into decreased proliferation of the seeded osteoblasts and into reduction of the matrix (quality and quantity) produced by the osteoblasts.

Contrary, chondrocytes are specialized in surviving without direct blood supply, proliferate optimally and produce better matrix (quality and quantity) under hypoxic conditions. This physiologic aspect can bethe solution to the problem of bone RM. Chondrocyte-based bone formation may conquer the strenuous conditions within large bone defects and complicated fracture healing. Therefore, novel successful strategies in bone RM are based on the understanding of the mechanisms by which the extensive network of local signaling pathways facilitates the cross-talk of chondrocytes, osteoblasts, and osteoclasts during endochondral bone formation.

Key objective of this proposal is to study local networks that define an accelerated pace of endochondral bone formation. This proposal studies the orderly occurring endochondral bone formation at the growth plate level. Dogs represent an excellent model for studying this process. They reveal large growth disparity between breeds, and hence distinct physiological differences in the rate of endochondral bone formation. The distal growth plate of the ulna from growing large and small breed dogs is studied with a two-colour microarray experiment. The data-set is validated for its biological significance by 

1. studying the osteogenic potential of the selected novel pathways in the chondrocytic lineage of canine and human MSCs through endochondral bone formation.
2. comparing the protein expression pattern in the canine and human growth plate
3. studying the expression pattern of the potent target or its ligand, that is crucial in determining a higher pace of endochondral bone formation, in fracture healing of critical bone defects.

The obtained knowledge can be further employed in translational RM to develop rational-driven therapies for amending endochondral bone formation during fracture healing or in cell-seeded scaffolds employed in large bone defects in human and veterinary patients.

• F.M. (Frank) Riemers MSc

• dr. Laura Creemers
• Prof. dr. Wouter Dhert

Niet verwijderen…

De wervelkolom heeft een zware taak. Hij beschermt ons ruggenmerg en haar zenuwen, draagt ons lichaamsgewicht, ondersteunt het hoofd en absorbeert de schokken die voortvloeien uit lichaamsbeweging. Geen wonder dat rugpijn een veelvoorkomend probleem is. Twee op de drie Nederlanders wordt er gedurende zijn of haar leven mee geconfronteerd. Sommige mensen hebben chronische lage rugpijn. Een belangrijke oorzaak van chronische rugpijn is het ‘verval’ van de tussenwervelschijf, de zachte schijf tussen de benige wervellichamen die samen de wervelkolom vormen. Dat verval van de tussenwervelschijf ontstaat door een eerder opgelopen hernia of door geleidelijke slijtage. Bij de huidige chirurgische behandelingen van lage rugpijn worden wervellichamen met bot uit de bekkenkam aan elkaar vastgezet, of komt er een tussenwervelschijf implantaat. In beide gevallen wordt de hele tussenwervelschijf verwijderd en worden alleen symptomen bestreden. Daarnaast brengen deze ingrepen risico’s met zich mee, zoals versnelde slijtage van de naastgelegen tussenwervelschijf en pijn ter plaatse van de bekkenkam.

… maar herstellen

Het doel van dit onderzoek: Hoe kan de functie van de aangetaste tussenwervelschijf worden hersteld, in plaats van deze te verwijderen? Indien het verval van een wervelschijf nog niet al te ver gevorderd is, zou een behandeling in de toekomst kunnen bestaan uit injecteerbare, biologisch afbreekbare materialen die langere tijd medicijnen afgeven die het zelfherstel van de tussenwervelschijf stimuleren of verder verval tegengaan. De materialen voor inbouw en afgifte van die stoffen kunnen waterige gels of hele kleine bolletjes (micropartikels) zijn, of een combinatie van beide. Ook worden methoden ontwikkeld om schade aan de buitenkant van de tussenwervelschijf te herstellen, zodat de geïnjecteerde materialen op hun plaats blijven. Deze methoden zijn gebaseerd op een pleister van afbreekbaar materiaal.

Uniek aan dit project is dat ook de ethische aspecten van deze nieuwe zelfherstellende behandelingen nader worden onderzocht, evenals de morele richtlijnen voor toepassing in patiënten.

1. Project Researcher of Work Package 4 (Animal studies); 09/2009-08/2013.
2. Coordinator and project researcher of Work Package 7  (Animal studies employing hydrogels with OP-1) ; 09/2011-09/2013.
3. Coordinator and project researcher of Work Package 9  (Animal studies employing hydrogels with CXB, dose response study) Completion Call ; 01/2013-12/2013.

• dr. N. (Nicole) Willems
• dr. A.R. (Anna) Tellegen
• F.M. (Frank) Riemers MSc
• prof. dr. B.P. (Bjorn) Meij

• dr LB Creemers
• prof dr K Ito
• prof dr T Smit
• InGell BV.
• DSM
• TNO