Promotie: Relevance of pharmacological boosters in the disposition of oral anticancer drugs

Geneesmiddelrespons en -toxiciteit, evenals geneesmiddelinteracties, worden gedeeltelijk bepaald door de invloed van geneesmiddeltransporters en geneesmiddelmetaboliserende enzymen. De ATP-bindende cassette (ABC) effluxtransporters en de organische aniontransporterende polypeptide (OATP) opnametransporters zijn transmembraantransporters die tot expressie worden gebracht in farmacologisch essentiële organen, zoals de lever, de dunne darm en de bloed-hersenbarrière. Geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals Cytochroom P450 (CYP) 3A en carboxylesterase (CES) 1 zouden ook de farmacokinetiek van hun substraatgeneesmiddelen kunnen beïnvloeden. Al deze eiwitten kunnen de absorptie, distributie, eliminatie en toxiciteit van veel geneesmiddelen beïnvloeden. Dit proefschrift beschrijft verschillende farmacologische onderzoeken met (orale) antikankergeneesmiddelen in knock-out en transgene muismodellen. Bovendien hebben wij farmacologische remmers gebruikt om deze systemen te moduleren.

Een geneesmiddel dat uitgebreid bestudeerd is in dit proefschrift is cabazitaxel, een semi-synthetisch taxaan, dat wordt gebruikt bij prostaatkanker. Bij de ontwikkeling van de formulering van orale taxanen speelt de farmacologische booster ritonavir, een krachtige CYP3A-remmer, een belangrijke rol, omdat taxanen in hoge mate door CYP3A gemetaboliseerd worden. Gelijktijdige toediening van ritonavir resulteerde in een verhoging van de systemische blootstelling aan cabazitaxel. Verder bestudeerden we de invloed van ABC- en OATP-transporters en de geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP3A en CES1 op de farmacokinetiek en weefselverdeling van de KRASG12C-remmers sotorasib en adagrasib, en de SYK-remmers entospletinib en lanraplenib. In deze onderzoeken hebben we ook succesvol de farmacologische booster elacridar, een dubbele ABCB1/ABCG2-remmer, toegepast om de hersenpenetratie van deze geneesmiddelen te vergroten. Toepassing van deze boosters maakt ook een minder frequente dosering van de substraatgeneesmiddel(en) mogelijk, wat kan leiden tot een betere therapietrouw van de patiënt.