Hans Heesterbeek heeft een brede interesse in onderzoek op de grens van biologie/geneeskunde en wiskunde. De nadruk ligt op het begrijpen van de verspreiding en bestrijding van infectieziekten bij mens en dier. Een belangrijk onderdeel daarvan is het beter begrijpen van infecties in populaties wilde dieren in hun ecosysteem en hoe dit begrip de risico's van het overspringen naar de mens kan verkleinen. Hij ontwikkelt met name nieuwe wiskundige modellen en wiskundige methoden ten behoeve relevant biologisch en gezondheidskundig inzicht en werkt veel samen met anderen in binnen- en buitenland. Een van de methoden die hij mede ontwikkeld is de wereldwijd gebruikte manier om het reproductiegetal R van infecties te definiëren en uit te rekenen voor modellen (zijn proefschrift in 1992 was getiteld: R₀). De Covid-19 pandemie heeft dit getal inmiddels over de hele wereld tot een begrip gemaakt. Hij een actieve interesse in de geschiedenis van de wetenschap en werkt hij aan boek over ontstaan door de eeuwen heen van ons begrip van epidemieën. Naast het wetenschappelijke werk is hij is voorzitter van de Commissie Wetenschappelijk Integriteit van de UU en het UMCU.