Utrechtse biologen ontdekken sterke rem op celdeling

Het eiwitcomplex SWI/SNF, dat strak opgerold DNA losser maakt, is ook een sterke rem op het delen van specialiserende cellen. Dit blijkt uit onderzoek van prof. Sander van den Heuvel en promovenda Suzan Ruijtenberg van de Universiteit Utrecht dat vandaag is gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Cell. Deze ontdekking is belangrijk omdat bij één op de vijf menselijke tumoren SWI/SNF defect is. Mogelijk speelt dit defect een rol bij het ongeremde delen van tumorcellen. Het onderzoek van Van den Heuvel en Ruijtenberg werd gefinancierd uit het Open Programma van NWO, dat onderzoekers in staat stelt om naar eigen inzicht nieuwe onderzoekslijnen te ontwikkelen. Voor hun onderzoek ontwikkelden en pasten zij voor het eerst een ‘knock-out systeem’ bij een modelwormpje toe.

Een sterke rem op het proces van celdeling is van groot belang, omdat het op hol slaan van celdeling leidt tot wildgroei of kanker. Hoe celdeling op tijd geremd wordt, is echter nog niet precies bekend. Wel bekend is dat het eiwitcomplex SWI/SNF de bereikbaarheid van het DNA regelt.

SWI/SNF

Binnen de cel zijn de lange slierterige DNA moleculen opgewonden tot een veel compacter geheel dat chromatine heet. Goed werkend SWI/SNF maakt stijf opgerold DNA op het juiste moment en op de juiste plaats wat losser. Daardoor worden bijvoorbeeld genen die nodig zijn voor de celdeling bereikbaar (dit maakt celdeling mogelijk) of juist onbereikbaar (dit remt de celdeling). Dit losmaken van het DNA heet chromatine-reorganisatie. Als SWI/SNF niet goed werkt, is de chromatine-reorganisatie defect en kan ongeremde celdeling het gevolg zijn. Er zijn wel andere systemen bekend die celdeling in zo’n geval gedeeltelijk kunnen afremmen, maar uit het onderzoek van Van den Heuvel en Ruijtenberg blijkt dat de remmende werking van SWI/SNF veel sterker is.

Celdeling op hol

Ruijtenberg en Van den Heuvel bestudeerden de verschillende remsystemen voor de celdeling bij het doorzichtige 1 mm lang wormpje Caenorhabditis elegans, een modelsysteem voor het ontrafelen van ingewikkelde levensprocessen bij de mens. Van C. elegans is precies bekend hoe vaak elke cel moet delen om een wormeneitje tot een volwassen beestje uit te laten groeien. Onder de microscoop is dat groeiproces van celdeling tot celdeling goed te volgen.

Knock-out systeem

Om het onderzoek mogelijk te maken, pasten de biologen de wormpjes zo aan, dat in specifieke cellen de genen voor bepaalde eiwitten uitgezet konden worden (‘knock-out systeem’). Vergelijkbare knock-out systemen worden in andere modelsystemen, zoals muizen, al langer toegepast. Bij modelwormen is deze techniek echter nog vrijwel nieuw en is dit de eerste keer dat het uitzetten van genen zichtbaar is gemaakt.

Fluorescentie

De onderzoekers pasten de wormpjes namelijk zo aan, dat hun cellen door fluorescentie rood of groen kleurden. Als een gen werd uitgezet, stopte de productie van het betreffende eiwit en veranderde tegelijkertijd de fluorescentie-kleur van de cel van rood naar groen. Zo was precies te zien wanneer een uitgeschakeld eiwit een celdelingsremmer is: dan ontstonden er grote hoeveelheden groen-fluorescerende dochtercellen.

Op hol

Wormencellen waarin de onderzoekers de bekende remmen uitschakelden, bleken inderdaad vaker te gaan delen dan normaal. De celdeling sloeg echter pas goed op hol, als de onderzoekers ook SWI/SNF onklaar maakten. Ruijtenberg: “Wij laten hiermee zien dat chromatine-reorganisatie enorm belangrijk is voor het in toom houden van delende cellen.”

Model voor kankeronderzoek

De ontwikkeling van het ‘knock-out systeem’, waarbij op commando genen kunnen worden aan- of uitgezet, maakt C. elegans een aantrekkelijk model voor kankeronderzoek. Ook wordt hierdoor nieuw onderzoek mogelijk naar de mechanismen van mens- en dierontwikkeling.

Publicatie

Ruijtenberg and van den Heuvel, G1/S Inhibitors and the SWI/SNF Complex Control Cell-Cycle Exit during Muscle Differentiation, Cell (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.06.013
Het artikel is online verschenen in Cell op 2 juli 2015 en verschijnt op 16 juli 2015 in de papieren editie.

Dit onderzoek sluit aan bij het strategische onderzoeksthema Life Sciences van de Universiteit Utrecht, onder het subthema Cancer.

Onderzoeksproject

De publicatie in Cell van Ruijtenberg en Van den Heuvel komt voort uit het NWO-project Analysis of stem cell-like divisions in C. elegans, dit is onderdeel van het Open Programma van NWO Aard- en Levenswetenschappen. NWO investeert jaarlijks ruim 650 miljoen in nieuwsgierigheidsgedreven onderzoek en onderzoek rond maatschappelijke uitdagingen en financiert meer dan 5.600 onderzoeksprojecten aan universiteiten en kennisinstellingen.

Fotobijschrift

Een C. elegans larve onder de microscoop. In aanwezigheid van het knock-out systeem fluoresceren de cellen rood. Als de onderzoekers bepaalde genen uitschakelen, in dit voorbeeld in de darm, verandert de fluorescentiekleur in groen.

Meer informatie

Monica van der Garde, persvoorlichter faculteit Bètawetenschappen, m.vandergarde@uu.nl, 06 13 66 14 38.