Promotie: Decoding Heavy Hearts Molecular Insights into Hypertrophic Cardiomyopathy

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is een veelvoorkomende hartziekte, vaak veroorzaakt door een mutatie, en gekenmerkt door verdikking van de hartspier. Deze remodelering vindt bijna altijd plaats in de wand tussen de twee kamers (septum). Hoewel veel mutatiedragers asymptomatisch blijven, krijgen anderen ernstige symptomen, soms resulteren in myectomie of een harttransplantatie. Ondanks de prevalentie ontbreekt het nog steeds aan kennis over wat remodelering veroorzaakt, hoe deze te detecteren is, en hoe het verloop van de ziekte gaat.

In dit onderzoek wilden we begrip ontwikkelen van de genen die deze pathologie reguleren in hartspiercellen. Hiervoor is myectomieweefsel gebruikt waar hartspiercellen uit werden gehaald voor single-cell sequencing. Zo kon er onderscheid worden gemaakt tussen gezondere en ziekere cellen. MYL2 werd geidentificeerd als marker voor de meer hypertrofische cellen. Hiermee konden voorspellingen worden gedaan over de genen die mogelijk bepaalde genetische paden activeren in deze cellen. Vervolgens werd bestudeerd waarom het septum specifiek gevoeliger is voor verdikking. Met Tomo-sequencing werd gekeken naar genexpressiepatronen in het septum en de vrije wand, waarbij we NR2F2 aanwezen als een mogelijke regulator van remodelering in het septum. Ten slotte genereerden we muismodellen met twee van de meest voorkomende HCM-veroorzakende mutaties in Nederland. De homozygote muizen ontwikkelden duidelijke cardiale disfunctie en hypertrofische remodelering, terwijl de heterozygote muizen dit niet deden, wat aangeeft dat een extra trigger nodig is in dit model.

Al met al waren we in staat om meer gestreste hartspiercellen en myocardiale gebieden te onderscheiden, en voorspellingen te doen over welke genen deze pathologische toestand zouden kunnen veroorzaken. We hebben een model gegenereerd om het begin en de progressie van HCM te bestuderen. Samen kunnen deze modellen ons helpen meer inzicht te krijgen in de moleculaire mechanismen van deze complexe ziekte.