Promotie: Combine and conquer as a strategy to treat RAS-driven cancers

Kanker is een verzamelnaam voor veel verschillende ziektes. Er bestaan namelijk wel meer dan 100 verschillende kankersoorten, waarbij elke soort door zijn unieke kenmerken beschouwd kan worden als een andere ziekte die een eigen behandeling vereist. Wat alle kankersoorten echter gemeen hebben is dat kanker primair een genetische ziekte is die kan ontstaan door veranderingen in het DNA, ook wel mutaties genoemd, die uiteindelijk leiden tot de productie van gemuteerde eiwitten en de ontregeling van cellulaire processen zoals celdeling, groei, migratie en overleving. Zulke mutaties in het DNA kunnen zowel ‘spontaan’ als door externe factoren zoals roken en UV-straling ontstaan. Kankercellen die zulke mutaties in specifieke genen bevatten zijn over het algemeen afhankelijk geworden van deze mutaties voor hun ontspoorde celdeling en overleving. 

De ontdekking dat kankercellen over het algemeen afhankelijk zijn geworden van deze mutaties, heeft geleid tot de ontwikkeling van een hele nieuwe klasse van geneesmiddelen en een doorbraak in de behandeling van kanker. ‘Behandeling op maat’ (‘precision medicine’ of ‘targeted therapy’) maakt gebruik van doelgerichte kankermedicijnen (‘magic bullets’) die gericht zijn op het specifiek blokkeren van de gemuteerde eiwitten waar de kankercel van afhankelijk is. Door deze persoonlijke aanpak van kanker kunnen kankerpatiënten op basis van het unieke mutatieprofiel van hun tumor een individuele behandeling krijgen. Dit vergroot de kans van slagen van de behandeling en vermindert de kans op bijwerkingen. Deze doelgerichte medicatie is daarnaast over het algemeen minder schadelijk en resulteert in superieure progressievrije overleving ten opzichte van conventionele chemotherapie. 

Een van de eerste voorbeelden en ook het meest succesvolle voorbeeld van dit concept is het specifiek blokkeren van het gefuseerde BCR-ABL eiwit door het kankermedicijn imatinib in patiënten met chronische myeloïde leukemie. Deze doelgerichte aanpak heeft geresulteerd in een enorme toename van de 10-jaarsoverleving. Voordat het doelgerichte kankermedicijn imatinib werd gebruikt was minder dan 20% van de patiënten 10 jaar na de diagnose nog in leven. Dit overlevingspercentage is gestegen tot ongeveer 83% met de imatinib behandeling. Hierdoor leek het gebruik van doelgerichte kankermedicijnen een ‘wondermiddel’ tegen kanker. Helaas bleek deze aanpak niet zo succesvol voor de meeste andere kankersoorten en moesten het initiële enthousiasme en de verwachtingen van het gebruik en de ontwikkeling van doelgerichte kankermedicijnen worden bijgesteld. Kankerpatiënten ondervinden over het algemeen maar kortdurende verlichting omdat resistentie tegen de doelgerichte kankermedicijnen op den duur onvermijdelijk is.

Door te begrijpen hoe kankercellen resistent zijn en/of worden tegen de doelgerichte kankermedicijnen is het mogelijk om de behandeling van kanker aanzienlijk te verbeteren. Kankercellen maken vaak gebruik van zogeheten ‘sluiproutes’ om toch te kunnen overleven ondanks dat het gemuteerde eiwit geblokkeerd wordt. Door deze ‘sluiproute’ (signaleringsroute) ook te blokkeren met een tweede kankermedicijn in combinatie met het eerste doelgerichte medicijn kan de kankercel niet meer overleven. Het ‘combineren en overwinnen’ (‘combine and conquer’) als strategie voor de  behandeling van kanker en bestuderen waarom kankercellen resistent zijn tegen doelgerichte kankermedicijnen is de focus van dit proefschrift.