Promotie: ABL family genes in pediatric acute lymphoblastic leukemia; Molecular determinants of tyrosine kinase inhibitor response

Acute lymfatische leukemie (ALL) is een veelvoorkomende vorm van bloedkanker bij zowel kinderen als volwassenen. ALL met ABL-familie fusiegenen is resistent tegen chemotherapie en kan worden onderverdeeld in het BCR::ABL1 subtype en het ABL-klasse subtype. Effectieve behandelingen voor deze subtypes omvatten tyrosinekinaseremmers, alhoewel een deel van de BCR::ABL1-patiënten ook tijdens deze therapie geen response vertoont. Voor het ABL-klasse subtype is de effectiviteit van tyrosinekinaseremmers beperkt onderzocht. Het doel van dit proefschrift was om de respons op tyrosinekinaseremmers bij diagnose voor behandeling met tyrosinekinaseremmers beter te begrijpen.

In BCR::ABL1 leukemiecellen was resistentie tegen tyrosinekinaseremmers geassocieerd met verminderde activatie van het BCR::ABL1-eiwit en verhoogde mutaties in genen die betrokken zijn bij B-celontwikkeling. Het ABL-klasse subtype kan verder worden onderverdeeld in ABL1, ABL2, PDGFRB of CSF1R-gefuseerde leukemieën. Wij vonden dat het type ABL-klasse fusiegen bepalend was voor de respons op tyrosinekinaseremmers. 

Naast een effectieve behandeling met tyrosinekinaseremmers, is het monitoring van het aantal leukemiecellen op verschillende tijdspunten van de behandeling van groot belang. Wij hebben het monitoren van leukemiecellen aan de hand van het ABL-klasse fusiegenen vergeleken met traditionele methodes die lymfoblasten monitoren. Het gebruik van ABL-klasse fusiegenen was succesvol, vooral bij gevallen zonder geschikte traditionele markers. Met deze aanpak ontdekten we een patiënt met presentatie van het fusiegen in meerdere bloedcellijnen, deze ontdekking heeft implicaties voor een betere diagnose en behandeling van leukemiën. 

Ons onderzoek onderstreept de noodzaak van alternatieve behandelingsmogelijkheden bij ABL-familie ALL-patiënten die resistent zijn tegen tyrosinekinaseremmers. Daarnaast draagt het onderzoek bij aan het begrip van de biologie en gevoeligheid voor tyrosinekinaseremmers bij BCR::ABL1 en ABL-klasse ALL.