Dr. E.E. (Ed) Moret

Associate Professor
Chemical Biology and Drug Discovery
e.e.moret@uu.nl

The FIGON magazine Conceptuur was published 1994-2008.

Virtualiteit, column in Conceptuur 27 (2001)

Rational design, column in Conceptuur 35 (2003)

Malaria, column in Conceptuur 39 (2004)

Dirty drugs, column in Conceptuur 46 (2006)

 

Columns from the journal Medicines are given below.

 

Ponypoep (2012)

Een jongetje is altijd optimistisch. Zijn ouders willen hem een lesje leren; dat niet alles ook een mooie kant heeft. Ze vullen zijn kamer met paardenpoep. Als het jongetje de kamer binnenkomt begint hij enthousiast in de bergen poep te graven. Wat doe je nu, vragen de ouders. Glinsterend zegt het kind: met zo veel poep moet hier wel een pony zijn!

Natuurlijk doelt G.M. Maggiora met bovenstaande grap op de high throughput technieken die de afgelopen 20 jaar het geneesmiddelonderzoek hebben versterkt. Iedereen kent het verhaal nu wel. Steeds meer geld in geneesmiddelonderzoek leidt tot steeds minder geneesmiddelen. Maar feitelijk zijn er ieder jaar rond de 20 NME’s en was de 56 van 1996 een uitschieter. Het verhaal van de gestegen kosten klopt wel, maar dat is geen recent probleem. Volgens J.W. Scannell et al. geldt hier de wet van Eroome. Volgens die wet halveert iedere 9 jaar het aantal nieuwe geneesmiddelen per miljard dollar R&D, als voor inflatie wordt gecorrigeerd. De wet van Eroome is natuurlijk een omkering van de wet van Moore, die in de technologische hoek laat zien dat per 18 maanden de beste processoren 2 maal zo snel worden.

De wet van Eroome geldt dus al 60 jaar en is ongevoelig voor hypes. Het one target one bullet principe bracht geen omkering of verergering. De high throughput technieken ook niet. Myth busted! Van mij mogen beide hypes blijven. Maar pas ze wel met verstand toe. Als je voor een polygenetisch ziektebeeld als obesitas en depressie op zoek gaat naar 1 bullet voor 1 target, dan is het niet meer dan logisch dat de fase 3 trial gaat mislukken. Dus 50% van de geneesmiddelkandidaten faalt in fase 3. En op de geneesmiddelen die het wel halen, vertoont 40% van de patiënten geen enkele respons. Als aandeelhouder zou ik behoorlijk schrikken van dit soort getallen. Er is zelfs een bedrijf dat meer dan 11 miljard dollar per geregistreerd geneesmiddel aan R&D heeft uitgegeven (Matthew Herper, Forbes)!

Ik kan niet geloven dat dat 11 miljard dollar poep is. Er zit vast een pony tussen.

 

My first rifle (2013)

Earlier this year in the USA, a 5-year old boy killed his 2-year old sister with ‘My first rifle’. Who is to blame for this tragedy? The boy, his sister, their parents, or maybe the shopkeeper, the manufacturer, the government? 

In case of problems with a medicine, we immediately turn to the regulator, the manufacturer, or the insurance companies in case of accessibility problems. But in the past, only a doctor, a pharmacist and a patient were involved. In our current model, the responsibilities have shifted to where they do not belong, the accessibility of effective medicines is endangered and the price has no relationship with the value anymore. Myozyme and doxycyclin are equally valuable, but far from equally priced. And both are in danger of becoming inaccessible to the patients. Decisions are made by manufacturers, regulators and insurance companies instead of patients, doctors and pharmacists. 

Our current model seems to be based on the certification mark of electrical products, the Kema-Keur. But medicines cannot be designed and certified like technological products. Biology is far too complex to be understood at the molecular level. A mark cannot guarantee for safety and efficacy, no matter how many billions manufacturers spend on obtaining it.

What if we give back the responsibility to the patient and his doctor or pharmacist. We would allow much more medicinal products on the market based on less clinical data. Patients would have to sign informed consent for any treatment. This explorative approach requires the doctor, pharmacist and patient to try together to find the best of an extensive arsenal of similar but non-identical molecules in a n=1 experiment. The costs of these medicines would be equal. Each drug would be considered ‘My first magic bullet’.

 

Systeemfalen of systeembiologie? (2014)

Een Intel-directeur, Eric Dishman, vertelde een onthutsend verhaal in de Volkskrant van 31 mei. Al 25 jaar wist hij een bijzondere nierkanker met moeite te overleven. Totdat hij het genoom van zijn gezonde en zijn tumorcellen liet bepalen en vergelijken. Na zes maanden bioinformatica-analyse werd een geneesmiddel gekozen dat aansloeg. Ook bleek dat 92% van zijn eerdere therapie niets positiefs gedaan had en had hij talloze malen zijn behandelaars op achterhaalde inzichten gewezen. Ondertussen was hij vier maal bijna overleden: twee maal door een verkeerde dosis medicijnen en twee maal door een ziekenhuisbacterie. Hij noemde zijn behandelaars te goedertrouw maar gevangen in een falend systeem van miscommunicatie en gebrekkige informatie. De systeembiologische benadering had hem gered.

Nu moeten we wel wat kanttekeningen plaatsen. Tenslotte was het de falende behandelaars wel gelukt zijn prognose van 1 jaar met 20 jaar te verlengen. En genomics is slechts een eerste stap naar begrip van een dynamisch systeem, zoals ons lichaam. Big data is niet synoniem met veel kennis en momenteel peperduur. Bovendien is hij als Intel-directeur direct betrokken bij de bioinformatica-analyse en wil graag reclame maken. 

En tenslotte: het is n=1 onderzoek; geen statistical evidence. Maar toch kan en moet het ons inspireren precision medicine na te streven.

 

archery_1

 

Pappa, is mijn hart ook een spier? (2014)

Ik weet nog goed hoe hard het Duchenne filmpje aankwam in 1997. Nooit eerder werd er tijdens de STER een commercial getoond tegen een ziekte. De hoofdrol was weggelegd voor Justus, het zoontje van Elizabeth Vroom, die beiden een voorbeeld zijn geworden voor professionele patiëntenorganisaties. Op het eind van de commercial vraagt Justus aan zijn vader: Pappa, is mijn hart ook een spier? 

Tegenwoordig zijn er die ALS posters: 'Ik ben inmiddels overleden. Vecht mee tegen een genadeloze ziekte.’ In your face. De ziekte krijgt opeens een gezicht. Je bent te laat met je hulp en je voelt je schuldig. De Ice Bucket Challenge gaf tenminste nog een goed gevoel. Het ging niet alleen om schuld, maar ook om invoeling. Hoewel de sociale dwang natuurlijk groot is als je genomineerd wordt. En vreemd is wel dat mensen blijkbaar ver willen gaan om geen 100 euro maar slechts 10 euro over te maken. Er is dus ook financiële dwang.

What’s next? Op het internet zijn al suggesties gedaan voor nog hardere campagnes voor goede doelen. Bijvoorbeeld een foto van een Afrikaans kindje op de plaats van de vlieg in het urinoir: ‘Plas Nio gerust in zijn mond. Het water dat hij dagelijks drinkt is veel viezer.’

De campagnes, gevoerd door en voor patiënten, zijn zonder uitzondering geweldig, maar heiligt het doel de middelen? Morele dwang, sociale dwang en financiële dwang zijn geen lichte middelen. Dan moet de campagne onbesproken zijn. Donateurs willen weten hoeveel geld waar aan besteed wordt. Een campagnevoerster voor Pompe kreeg kritiek. De organisator van Alpe d’HuZes kreeg kritiek. De betaalde wervers van donaties krijgen kritiek. En ook de directeur van Genzyme die 129 miljoen dollar uitgekeerd kreeg voor zijn werk aan zeldzame ziekten kreeg kritiek. En dan is er nog de concurrentie. Er zijn tenslotte 12.000 ziekten. Dat de een zijn dood de ander zijn brood is, blijkt uit bijgaande figuur van Vox. 

En weten de donateurs wel hoe moeilijk en duur het is om een geneesmiddel te maken? Ze krijgen een goed gevoel als ze in totaal 300.000 euro hebben opgehaald. Maar wij weten dat je daar misschien 1 AIO en 4 artikelen voor krijgt, maar geen geneesmiddel.

Ja, het hart is ook een spier en we geven graag vanuit ons hart. Het doel heiligt de middelen, maar de voorlichting moet eerlijk en transparant zijn. 

Figuur. Where we donate vs what kills us. (Vox) 

 

Data vissen (2017)

Lincoln en Kennedy kwamen in de politiek in ’46 en werden president in ’60. Ja er zit honderd jaar tussen, maar toch. Beiden verloren een kind als president en werden door het hoofd geschoten, door moordenaars met een dubbele naam van in totaal 15 letters. Een in het Ford theater en een in een Ford auto. Beiden werden opgevolgd door een vicepresident met de naam Johnson. Lincoln had een secretaris met de naam Kennedy en Kennedy een secretaris genaamd Lincoln. Dat kan toch geen toeval zijn? Toch wel. Van iedere willekeurige twee mensen kan een lijst met verbazende overeenkomsten worden gevonden. Dit heet data vissen (data dredging).

Datavissers zullen altijd complottheorieën kunnen vinden die hun vermoedens en angsten versterken. Nepnieuws bestaat niet. Het internet is waar. Wetenschap is ook maar een mening. In Beverly Hills is de vaccinatiegraad te vergelijken met die in Zuid-Soedan. En niet omdat ze arm zijn of geen toegang tot informatie hebben in deze rijkste gemeente van de wereld. Zo zitten wij in elkaar.

Want biomedische wetenschap is natuurlijk ook gewoon maar een mening. Als de uitkomsten significant zijn, zijn we overtuigd. Maar wat heeft de patiënt die non-responsive is daar aan? Sommige wetenschappers zeggen dat ze alleen Methode en Resultaten van een artikel lezen: nooit de Conclusie en de Discussie, omdat die laatste meer over de auteur en zijn bedoelingen zeggen, dan over het feitelijk uitgevoerde onderzoek. En ieder van ons gaat in de Discussie en Conclusie op zoek naar artikelen die onze conclusie bevestigen; nooit naar een artikel dat onze conclusie torpedeert. Data vissen: alle wetenschappers doen het. 

En nu komt de era van de big data. Wat gaat dat opleveren? Grote vissen/ontdekkingen? Of heel veel meningen die we eigenlijk als visjes terug zouden moeten gooien?

 

De steen der wijzen (2017)

Wetenschappers verjongen muizen. Spectaculaire berichten in maart rond een Cell publicatie van het Erasmus MC. Terug in de tijd. Retro. Je weer jong voelen. De muizen in de publicatie ogen als herboren. Waar kan ik me inschrijven? Maar wacht even. Wat hebben ze eigenlijk in handen? FOXO4-DRI. Ze draaien senescentie terug door de interactie van FOXO4 met p53 te verhinderen. Ze kozen niet voor shRNA omdat dat slecht transleert naar de kliniek. Ze kiezen voor een FOXO4-peptide, met daaraan een HIV-peptide voor celpenetratie. Om peptide-degradatie te voorkomen kiezen ze voor D-aminozuren. Het is bekend dat D-peptides in twee dimensies lijken op L-peptides als je ze achterstevoren synthetiseert: retro dus. Ze noemen hun molecuul FOXO4-DRI, waarbij DRI staat voor D-retro-inverso. Inverso staat voor averechtse chiraliteit, dus DRI is eigenlijk een tautologie. 

Terug in de tijd, toen wij in de jaren ‘90 op ons lab nog RI peptides maakten als T cel epitopen. Er staan nu slechts 231 artikelen op pubmed over RI peptides. De techniek is feitelijk nooit echt doorgebroken, omdat RI peptides in drie dimensies niet op peptides lijken. L-peptides vormen rechtshandige helices en strands en D-peptides linkshandige (zie figuur: L-peptide links en retro-inverso peptide rechts). 

Alleen als peptides in een pasvorm gehouden worden (b.v. door MHC) of als ze qua structuur disordered zijn kan er toevallig mimicry optreden, maar een disordered structuur leidt tot lage affiniteit. Waarschijnlijk zitten er twee helices in de sequentie van FOXO4-DRI en zal hier de mimicry niet opgaan. Bij een van de experimenten blijkt ook daadwerkelijk dat FOXO4-L geen werking op senescentie heeft, en FOXO4-DRI wel, hetgeen een gebrek aan mimicry ondersteunt. Maar het werkt wel. In een indrukwekkende reeks experimenten tonen de onderzoekers aan hoe hun stof veroudering tegengaat. De steen der wijzen is dus misschien niet rationeel ontworpen, maar misschien wel met serendipiteit gevonden.

 

Pecunia non olet (2017)

Geld stinkt niet. E lotio est. En toch komt dit geld uit dat vocht voort. Keizer Vespasianus legde zijn zoon Titus uit dat zijn urinebelasting helemaal niet belachelijk was. De eerste van de Griekse wijzen, Thales van Milete, kreeg de vraag: Als je zo slim bent, waarom ben je dan zo arm? Thales gebruikte zijn astronomische kennis en voorspelde een geweldige olijvenoogst. Hij nam opties op alle olijfpersen, werd rijk en startte met dat geld de eerste academie. De start van de optie/aandeel-economie en van de academie was een feit. De geneeskunde had vanouds als insigne de staf van Asklepios, maar een Amerikaanse militair besloot in 1902 de caduceus als insigne voor het U.S.Army Medical Corps te kiezen. Een foutje, want de caduceus is het symbool van Hermes, god van de handel en van de commercie. Toch is de caduceus het meest voorkomende medische insigne in de VS geworden. Er is geen conflict tussen wetenschap en geld of tussen geneeskunde en geld. Bill Gates geeft de wereld een operating system en de winsten geeft hij aan liefdadigheid voor arme zieken. Een win-win situatie. Maar geld verdienen aan ziekte stinkt blijkbaar. George Merck en Paul Janssen waren ongekend populair, omdat ze iets voor patiënten deden en voor hoogwaardige werkgelegenheid zorgden. Die bewondering is er niet meer. De Groene Amsterdammer beschrijft hoe de overheid Danone Research heeft verleid zijn onderzoek naar Utrecht te brengen als iets fouts. De minister en staatssecretaris moesten in een brief aan de kamer uitleggen dat dit inderdaad precies het doel is van het huidige overheidsbeleid: hoogwaardige banen en innovatie stimuleren. Je kunt je geld op veel manieren verdienen. Met wapens verkopen in het Midden-Oosten. Met fiscale adviezen om belasting te ontduiken in Panama. Met investeren via hedge funds in Akzo Nobel. Maar volgens mij is er niets mooiers dan je geld te verdienen in een poging innovatieve geneesmiddelen te maken. Met behulp van wetenschap en zelfs piskijken, als dat moet.

 

Wanted: shepherds of the herd (2020)

The rich, the famous, the beautiful, do not understand what happened to them during the Covid19 pandemic and do not accept their impotence to change it. They start searching for the truth and find a new religion: the religion of self. In this religion, the government, large corporations, medical establishment and main stream media are the devil, denying the self to be free and the self to determine their daily life. And these rich, famous, beautiful people, are the missionaries of this religion of “believe in yourself” and they distrust authority and institutions. The degree of vaccination in Beverly Hills has been as low as in South Sudan for years. Where anti-vaxxers used to be limited to orthodox groups and anthroposophists, their bubble has now merged with the Deep State bubble. Anti-vaxxers now range from the political left to the right. These missionaries are influencers with millions of followers, and research by Johnson et al. has shown that anti-vaxxers outcompete pro-vaxxers on social media. But as a community we may need as much as 70% herd immunity against SARS-CoV2 to protect the weak. If we want this growing bubble to listen to reason and evidence, and to not be selfish, we could try to enter their bubble, with our small amount of followers on social media. But it is far more effective to focus on the influencers with their millions of followers. They should spread the word that not the self, but the community, is at risk. And that not the self but the community is the solution, in the form of herd immunity. Not scientists, politicians, doctors, or CEO’s, but the influencers might be able to turn this information around. We ask them to not be selfish but to be the shepherds of the herd.