Ooit als student je eigen labrat ontleed? Of een kloppend hart uit een kikker gehaald, terwijl de rest van de klas precies hetzelfde deed? Het is voor de meeste wetenschappers geen verre herinnering. Tegelijkertijd lijkt het voor huidige studenten een leven geleden. Met hologrammen kunnen Utrechtse studenten nu virtueel elke laag van de anatomie van een rat verkennen, met een plastic varken kunnen ze oefenen met bloedafname uit hersenen, en een robotpaard simuleert op een geavanceerde manier inwendige onderzoeken. Deze uitvindingen bieden nieuwe manieren om over het leven te leren, zonder het gebruik van proefdieren. En niet alleen voor studenten. Slimme innovaties zoals organen-op-een-chip en virtuele mensen tillen onze wetenschap naar een hoger niveau, en verminderen of vervangen tegelijkertijd dierproeven. Onze studenten zijn de alumni en professionals van morgen: dit is het moment om ze op te leiden voor een wereld waarin proefdieren niet de standaard zijn.
Proefdiervrij next level
Geschatte leestijd: 12 minuten
Betere educatie
Van een afstand lijkt het gewoon een groepje studenten dat met elkaar staat te praten op de gang. Wie dichterbij komt ziet dat ze ieder een grote zwarte bril dragen en dat ze om beurten in het luchtledige wijzen naar iets dat helemaal niet lijkt te bestaan. Maar voor de studenten is wat ze zien levensecht. Een blik door hun bril leert dat ze kijken naar een hologram van een rat. Door te drukken op de eveneens virtuele knoppen maken de studenten verschillende lagen zichtbaar: alleen de bloedvaten, het skelet of juist specifieke organen. Ze kunnen het zo ingewikkeld of eenvoudig maken als ze willen. Zonder een dier te ontleden, kunnen ze in 3D de anatomie in detail bestuderen.
“We moeten onszelf continu afvragen: hoe kunnen we onze studenten op de best mogelijke manier opleiden? Dat is niet standaard met proefdieren”, zegt de Utrechtse hoogleraar Anatomie en Fysiologie Daniela Salvatori. “Virtual reality bevordert het ruimtelijk vermogen: 3D-structuren leer je nu eenmaal moeilijk van 2D-plaatjes in een leerboek. Daarom ontwikkelden we samen met het UMC Utrecht en Utrechtse informatici driedimensionale en holografische modellen. Met VR-brillen kunnen studenten zo vaak oefenen als nodig is; met een proefdier gaat dat niet. Er is meer onderlinge interactie en het is minder stressvol dan werken met proefdieren. En dierenartsen kunnen voor een operatie nog even virtueel de lastigste structuren doornemen. Life long learning”, zegt Salvatori. Inmiddels is er al een avatar van een rat, muis en vis, en wordt de Avatar Zoo nog uitgebreid met een hond, kat, koe en schaap.
Studenten van nu zijn kritisch op het gebruik van proefdieren
En dat is niet de enige educatie-innovatie van Utrechtse bodem. Het Centre of Excellence for Plastination and Virtual Reality, een initiatief van de Universiteit Utrecht en het UMC Utrecht, ontwikkelt naast virtuele modellen van dieren en mensen ook plastinaten. Door in een dood dier het water en vet te vervangen door polymeren, zoals rubber en epoxy, ontstaan levensechte modellen waarin de anatomie jarenlang te bestuderen is. Zachte plastinaten lenen zich ook voor het oefenen van klinische ingrepen bij dieren, zoals injecties en inwendige onderzoeken. Dat vermindert het gebruik van proefdieren aanzienlijk.
Hoewel proefdieren sterk de associatie oproepen met onderzoek, worden er namelijk ook veel proefdieren gebruikt in onderwijs. “Jaarlijks worden er in Europa 10 miljoen proefdieren gebruikt voor wetenschappelijke doeleinden, waarvan 200.000 voor onderwijs en training, en dat is een onderschatting”, zegt Salvatori. Door dierenartsen in opleiding bijvoorbeeld, studenten in de life sciences, promotiestudenten, technische ondersteuners en onderzoekers, die oefenen met anatomie, onderzoeksvaardigheden of operatietechnieken.
“Het kan ook anders”, zegt Salvatori, die tevens hoofd is van TPI Utrecht, een initiatief dat discussie en proefdiervrije innovatie stimuleert, en recent het studieprogramma Better science with less animals ontwikkelde. “We merken dat die bewustwording in gang is gezet. Zowel in onderzoek als onderwijs zijn er vastgeroeste ideeën en zijn proefdieren lange tijd de standaard geweest. Studenten van nu zijn kritisch op het gebruik van proefdieren; onderzoekers staan meer open voor het groeiende aantal alternatieven. Onze studenten zijn de alumni en professionals van morgen: dit is het moment om ze op te leiden voor een wereld waarin proefdieren niet de standaard zijn.”
Eenvoudig te regelen
Die alternatieven hoeven niet altijd heel geavanceerd te zijn. Soms zijn het eenvoudige oplossingen die tot een ommezwaai leiden, vertelt neurochirurg Bart van der Zwan, die regelmatig met een bos rozen de labzaal binnen loopt. In het begin keken de studenten raar op: dit is toch de cursus Microchirurgie? Is het vandaag soms Valentijnsdag? Maar het zijn juist de bloemblaadjes die onderwerp van studie zijn. Leren hechten hoeft niet altijd op proefdieren, bedacht Van der Zwan, die hoogleraar vasculaire neurochirurgie is aan het UMC Utrecht. Kwetsbare weefsels en bloedvaten ruilde hij jaren geleden al in voor bloemblaadjes en gekookte mihoen in zijn cursus Microchirurgie, waarin toekomstige chirurgen oefenen met het leren hechten van weefsels, bloedvaten en huid op een microscopisch niveau.
“Het is makkelijker, goedkoper en diervriendelijker dan werken met proefdieren”, zegt Van der Zwan. “Met proefdieren werken vereist veel geregel en werd steeds lastiger. Ik had in de literatuur al eens gezien dat het anders kon. Bloemblaadjes blijken ideaal om mee te werken: als je te hard drukt, zie je gelijk een afdruk. En mihoen trek je snel kapot, je moet er heel voorzichtig mee werken; dat is een mooie training.”
De eenvoudige alternatieven maken de oefeningen een stuk laagdrempeliger. “Neurochirurgen moeten simpelweg hun handvaardigheid trainen, en dat doe je het beste door veel te oefenen. Dat kan met mihoen en bloemblaadjes onbeperkt en even tussendoor. En maak je een fout, dan pak je een nieuwe mihoensliert; dat zou je met een rat nooit doen”, zegt Van der Zwan, die de cursus ook wil aanbieden aan vaatchirurgen, oogartsen en als hechtcursus voor huisartsen in binnen- en buitenland. “Simpel, maar effectief, en het scheelt veel dieren.”
Innovatieve eduatie
PLASTINAAT Met levensechte platinaten is inwendig onderzoek te oefenen.
HAPTIC HORSE Met een robot-kunstpaard is het rectaal opvoelen van een paard te oefenen.
KUNSTRAT Met plastic kunstratten is bloedafname uit de staart te oefenen.
VIRTUAL REALITY Met VR-brillen en hologrammen is de anatomie in 3D-te bestuderen.
Reproduceerbaarheid
Maar wat als je juist moet leren werken met dieren? Zelfs daarin kunnen dieren in de eerste stappen uit het zicht blijven. Ook in de proefdierkundecursus – de basis voor iedereen die met proefdieren gaat werken – hoeven proefdieren niet het lijdend voorwerp te zijn. “We oefenen het oppakken van dieren bijvoorbeeld met Ikea-muisjes en leren hechten op een binnenband van een fiets”, vertelt medisch bioloog Jan van der Valk, coördinator van het Utrechtse 3Rs-Centre, dat zich inzet voor de 3 V’s: vervanging, vermindering en verfijning van dierproeven. “Invasieve technieken, zoals ingrepen in de buikholte, oefenen we in eerste instantie met een kunstrat. Dat is bovendien een stuk minder spannend dan opereren op een echte rat, waarbij je ook allerlei factoren als hartslag en anesthesie in de gaten moet houden. Dit is niet alleen beter voor dierenwelzijn, het levert ook betere resultaten op bij studenten.”
Proefdiervrije alternatieven zijn niet alleen beter voor dierenwelzijn, maar leveren ook betere resultaten op bij studenten.
En dat geldt ook voor onderzoek: werken met proefdieren leidt niet altijd tot de beste resultaten. “Een dier is toch een soort van black box. Je kunt niet zien of een dier hoofdpijn krijgt, of hij rood wordt of verward is. Dierproeven vertellen je niet alles. Het is niet voor niets dat negen van de tien medicijnen die getest zijn op dieren, toch sneuvelen in de klinische fase”, zegt Van der Valk.
Bovendien wordt de reproduceerbaarheid van resultaten bemoeilijkt door de vele variabelen bij proefdieren, zoals huisvesting en voeding, die een rol kunnen spelen in de bevindingen. Die verschillen zijn niet alleen merkbaar bij het werken met proefdieren, maar zelfs al bij enkel het gebruik van weefsels en cellen. “Het celkweekmedium bestaat vaak uit foetaal kalfsserum dat gewonnen wordt uit ongeboren kalveren. Dat levert grote bezwaren op voor zowel dierenwelzijn als voor reproduceerbaarheid: elke nieuwe partij heeft een andere samenstelling die de resultaten beïnvloedt”, zegt Van der Valk, die zich hard maakt voor chemisch gedefinieerde mediums. “We hebben daarom een database opgericht waar onderzoekers voor specifieke cellen en weefsels groeimediums kunnen vinden zonder foetaal kalfsserum. Deze serumvrije mediums hebben keer op keer dezelfde samenstelling en beïnvloeden de resultaten niet.”
“Proefdieren zijn niet de gouden standaard. Het wordt tijd dat wetenschappelijke tijdschriften dat ook gaan inzien, en niet langer vereisen of ondersteunen dat resultaten in proefdieren worden geverifieerd”, vervolgt Van der Valk, die bijna met pensioen gaat. “Ik heb hoge verwachtingen van de volgende generatie, die de huidige routine en het gedachtengoed zal doorbreken. We moeten bij medisch onderzoek niet uitgaan van een dier, maar van de mens.”
Vertalen naar de mens
Want hoeveel zegt een dier eigenlijk over de mens? “Veel situaties in het menselijk lichaam zijn niet goed na te bootsen in dieren. Ziektebeelden bij mensen zijn niet terug te vinden bij dieren. Dat betekent dat je concessies moet doen, en je altijd moet afvragen hoe relevant resultaten van proefdieren zijn en hoe je ze moet interpreteren”, zegt Roos Masereeuw, hoogleraar Experimentele Farmacologie en mede-oprichter van de Utrecht Advanced In Vitro Models Hub.
In vitro-modellen bieden wél de mogelijkheid humane cellen en weefsels te bestuderen. En hoewel onderzoekers niet een geheel lichaam kunnen nabootsen, worden technieken als organoïden en organen-op-een-chip steeds geavanceerder. “We werken met microfysiologische systemen waarbij we delen van organen nabouwen op een chip. Daar kunnen we microvloeistoffen doorheen laten stromen om de bloedbaan of urinewegen na te bootsen”, legt Masereeuw uit. Zo’n chip bestaat uit een plastic plaatje met microkanaaltjes en -kamertjes waarin complexe weefsels van cellen groeien. Door bijvoorbeeld medicijnen of voedingsmiddelen toe te voegen, kunnen onderzoekers live het effect volgen onder de microscoop. Dat zorgt niet alleen voor minder proefdiergebruik, maar ook voor betere wetenschap.
We leiden een nieuwe generatie op die anders aankijkt tegen proefdieren en voor wie dit soort innovaties de basis zijn
“De samenhang tussen verschillende organen is de grootste uitdaging”, vertelt Masereeuw. “De volgende stap is het aan elkaar koppelen van meerdere organen: darm, lever, galgang en nier bijvoorbeeld. Met name voor geneesmiddelen is het belangrijk inzicht te krijgen in hoe verschillende organen omgaan met een medicijn. Het wordt opgenomen in de darm en dan via de bloedbaan door de nier uitgescheiden, of via de lever omgezet en door de galgang uitgescheiden. Voor voedselallergieën is de koppeling tussen huid en darmen weer heel belangrijk. We willen verschillende onderdelen als een soort legoblokjes aan elkaar koppelen om zo de humane fysiologie goed na te bootsen.” De Universiteit Utrecht is onderdeel van het consortium Human organ and Disease Model Technologies dat werkt aan het verbinden van verschillende mini-organen.
“We merken een grote interesse van studenten in deze technologieën, en behoefte aan onderwijs hierover. We leiden een nieuwe generatie op die anders aankijkt tegen proefdieren en voor wie dit soort innovaties de basis zijn”, zegt Masereeuw. “We zijn er nog niet en kunnen niet alles in vitro, maar wel steeds meer. Door onze technologieën te combineren met computersystemen kunnen we het onderzoek nog verder optimaliseren.”
ORGANOIDEN EN ORGANEN-OP-EEN-CHIP
Pasterkamp Lab
In het Utrechtse Pasterkamp Lab werken onderzoekers met organen-op-een chip om neuronale circuits te reconstrureren en hiermee onderzoek te doen naar het hersenaandoeningen en bijvoorbeeld ALS.
Sluijter Lab
In het Utrechtse Sluijter Lab wordt onderzoek gedaan naar hartfalen en het repareren van hartschade, onder andere met behulp van ontwikkelde 3D-hartcellen.
Malda Lab
In het Utrechtse Malda Lab worden organen-op-een-chip ontwikkeld en gevalideerd. Ze creëerden onder ander een gewricht op een chip.
Bioreactor
Bart Spee en Kerstin Schneeberger van de Universiteit Utrecht ontwikkelden een draaiende bioreactor, waarmee organoïden nog sneller zijn te kweken. Ze bestuderen levercellen, voor onderzoek naar levertoxiciteit.
Proefdiervrije veiligheidsbeoordeling
Zou het onderzoek en onderwijs zelfs helemaal zonder proefdieren kunnen? Het Virtual Human Platform zetten de eerste stappen daarin. Dit initiatief brengt data bijeen over de veiligheid van chemische stoffen en geneesmiddelen, zónder het gebruik van proefdieren. Het is het grootste project in Nederland op dit gebied ooit. Het multimiljoenenproject startte in de zomer van 2021 met meer dan dertig partners van universiteiten, bedrijven en gezondheidsorganisaties, vertelt projectleider en toxicoloog Juliette Legler.
“Van de 100 miljoen proefdieren die wereldwijd jaarlijks gebruikt worden, is 30 procent nodig voor wettelijk vereiste toxicologische veiligheidstesten. Het opmerkelijke is: die veiligheidsbeoordelingen zijn er om de mens te beschermen, terwijl ze op een dier worden bepaald. En dat terwijl de voorspellende waarde van dierproeven voor de menselijke gezondheid beperkt is. Het is niet meer van deze tijd. De mens moet het uitgangspunt zijn, niet een proefdier”, zegt Legler.
Het is tijd voor revolutie, geen evolutie
Doel van het Virtual Human Platform is volledig proefdiervrije beoordeling van de veiligheid van chemische stoffen en farmaceutische producten voor de mens, uitsluitend op basis van de menselijke fysiologie en biologie. “Het systeem verandert heel langzaam als je stapje voor stapje gaat verminderen of vervangen; het biedt te weinig innovatie”, zegt Legler. “Het is tijd voor revolutie, geen evolutie.”
Dat doet het platform door innovaties in datawetenschappen te integreren met menselijke weefselkweekmodellen. “We brengen alle data bijeen die beschikbaar zijn en maken deze open toegankelijk.” Het platform is gestart data te bundelen rondom drie casussen: “Nieren, hersenen en schildklier. Hiervan is veel expertise beschikbaar en ook data die met niet proefdieren verkrijgbaar zijn.”
Hoewel ook wetenschappers soms sceptisch zijn of proefdiervrije methoden voor hun vakgebied wel haalbaar zijn, is er wel meer bewustwording, merkt Legler. “Er is meer besef dat we de afgelopen jaren onvoldoende stappen hebben gezet. De trend is ingezet van steeds weer nadenken of het ook anders kan. Zeker onder studenten. Voor sommige vakgebieden, zoals neurowetenschap, zal een overgang naar proefdiervrij lastig zijn; maar als we al bij voorbaat denken dat het niet kan, dan komen we er niet. Naarmate we steeds beter worden in het voorspellen van de biologie, hebben we steeds minder proefdieren nodig.”
Accepteren en vertrouwen
Maar daarmee zijn we er nog niet. Want hoe zorgen we ervoor dat resultaten waar geen proefdier aan te pas kwam ook geaccepteerd en vertrouwd worden? Dat regelgevers en onderzoeksfinanciers de huidige eisen rondom gebruik van proefdieren loslaten? En dat de veiligheid nog steeds gewaarborgd blijft?
“De eerste stappen zijn bewustwording, vertrouwen en inspraak. Pas daarna volgt acceptatie. Die acceptatie is tweeledig: het accepteren van nieuwe methodes en het accepteren van de uitkomst daarvan”, zegt innovatiehoogleraar Ellen Moors, die zich bezighoudt met verandermanagement bij duurzaamheidsvraagstukken.
Acceptatie is tweeledig: het accepteren van nieuwe methodes én het accepteren van de uitkomst daarvan
Er zijn veel spelers in het spel: er zijn patiënten, consumenten, onderzoekers, regelgevers, financierende instanties, beoordelaars en de industrie, om er maar een paar te noemen. En die hebben elk hun eigen rol. “Consumenten kunnen een duidelijke stem afgeven door bijvoorbeeld te kiezen voor proefdiervrije cosmetica; patiënten hebben die keuze bij medicijnen niet, zij zijn in het debat doorgaans passiever. En onderzoekers kunnen heel vooruitstrevend zijn, maar zijn soms verplicht toch hun onderzoek in proefdieren te verifiëren omdat regelgevers of financiers dat eisen. Beleidsmakers kunnen soms remmend werken op innovatie, maar ze kunnen ook kritisch zijn op gevormde routines rondom proefdiergebruik, wat juist een stimulans is voor de transitie”, legt Moors uit. “Al die partijen moet je betrekken in het innovatieproces en bijscholen in de nieuwe proefdiervrije mogelijkheden.”
Uitzonderlijke omstandigheden kunnen bovendien een nieuw licht werpen op vastgeroeste ideeën over dierproeven en medicijnontwikkeling. Zo kwam vaccinontwikkeling tijdens de coronacrisis in een stroomversnelling, zijn patiënten sneller bereid experimentele medicijnen te testen als ze terminaal ziek zijn, en spelen prijskaartjes ook een rol bij het toelaten van medicijnen op de markt. “En ook de media kunnen een belangrijke rol spelen in de opinie over dierproeven. Door beelden als een oor op een muis groeide de weerstand tegen proefdieren. De media kan zodoende werken als een katalysator voor de acceptatie van proefdiervrije innovaties”, zegt Moors.
Het Virtual Human Platform brengt al die uiteenlopende partijen samen om te discussiëren over zaken als veiligheid, beoordelingseisen en data van proefdiervrije innovaties. Bewustwording en inspraak als opmaat naar acceptatie. “Wanneer die acceptatie er eenmaal is”, zegt Moors, “zal de proefdiervrije transitie versnellen en komt er eerder nieuw beleid op dit gebied. Dat werkt beter dan opleggen van bovenaf.”
Bij de Universiteit Utrecht werken we aan proefdiervrije innovaties. Dat biedt een wereld aan nieuwe mogelijkheden, die we doorgeven aan de volgende generatie. Zodat eerstejaars zich er al van bewust zijn dat het anders kan, beter kan. Dat dierproeven geen gouden standaard zijn. We gaan uit van de mens, in plaats van een proefdier. We stimuleren debat en ontwikkelen geavanceerde technieken. Zodat we nog betere wetenschap kunnen beoefenen, met minder proefdieren. Want onze studenten zijn de onderzoekers, de beleidsmakers, de (dieren)artsen en de medicijnontwikkelaars van morgen. Samen werken we aan een betere toekomst, met minder proefdieren.
Delen
Ontmoet de experts
Daniela Salvatori
Hoogleraar Anatomie en Fysiologie, Universiteit Utrecht
Bart van der Zwan
Hoogleraar Vasculaire Neurochirurgie, UMC Utrecht
Jan van der Valk
Hoofd 3Rs-Centre, Universiteit Utrecht
Roos Masereeuw
Hoogleraar Experimentele Farmacologie, Universiteit Utrecht
Juliette Legler
Hoogleraar Toxicologie, Universiteit Utrecht
Ellen Moors
Hoogleraar Innovatie en duurzaamheid, Universiteit Utrecht
