Hans Clevers, ERC Advanced Grant

Inverview met Hans Clevers - zomer 2015

Stel je voor dat het ons lukt het eigen immuunsysteem de tumor te lijf te laten gaan.
Hans Clevers
Hans Clevers

Hans Clevers kweekt zelf organen in uniek Utrechts lab

Microbioloog en arts Hans Clevers grossiert in onderzoekstoekenningen. Zijn lab bij het Hubrecht Instituut is inmiddels wereldberoemd. De ERC kende hem zelfs -tamelijk uniek- een tweede Advanced Grant toe. Eerder ontdekte het team van Clevers stamcellen en kweekten ze deze buiten het lichaam op. Inmiddels gaan ze een stap verder: het kweken van mini-organen.

Het team start nu met een breed opgezet onderzoek naar de werking van diverse bacteriën bij het ontstaan van darmziekten. Ook zoeken ze naar het antwoord op de vraag waarom ons immuunsysteem niet functioneert bij het ontstaan van een tumor. Bij het onderzoek gebruikt het Clevers-lab zelfgekweekte minidarmen, ofwel organoïden.

Carte blanche

Clevers ontvangt haast carte blanche van de ERC. "We hebben nu een unieke situatie", legt de celbioloog uit. "We kunnen minidarmen en cellen van andere organen opkweken. Ook mogen we gebruikmaken van de driehonderd bacteriën die onderzoeker Jeffrey Gordon van de Washington University in een biobank verzamelde. Daarbij hebben we de technische knowhow om celontwikkeling in beeld te brengen. We kunnen dus zien wat er gebeurt als bacteriën een gezonde darm infiltreren. We onderzoeken daarnaast wat er gebeurt als de stamcellen op hol slaan en een tumor ontstaat. Waarom werkt onze afweer dan niet? We willen daarop inzoomen en het nader bestuderen."   

Clevers is vanuit de immunologie gewend eerst het gezonde weefsel te onderzoeken en dan het zieke. Dan kun je het systeem doorgronden, voordat je de afwijkingen bestudeert. Steeds meer onderzoekers ter wereld passen deze methode toe.

Invloed van bacteriën op onze darmen

Het ERC-onderzoek is omvangrijk; Clevers maakt meters. "Doordat we buiten het lichaam cellen uit de darmen en andere organen opkweken, hebben we geen proefdieren of trials op patiënten nodig. We doen grootschalig in vitro onderzoek in ons lab. We kunnen bijvoorbeeld de invloed van twee of drie bacteriën gezamenlijk op diverse menselijke orgaancellen bestuderen. De computer rekent alle data door."

Het onderzoek kan veel onthullen. "Probiotica en aanverwanten zijn op weinig kennis gebaseerd. Nu pas komen we toe aan het ontrafelen van de daadwerkelijke invloed van verschilende bacteriën op onze darmen. Ons doel is om de werking te onthullen en goede medicatie tegen ziekten te ontwikkelen." Pluspunt van het onderzoek in Utrecht is de brede opzet. "De meeste onderzoekers bestuderen één ziekte, bijvoorbeeld de ziekte van Crohn. Wij bestuderen het hele systeem waarin allerlei ziektes ontstaan."

De hoogleraar is blij weer actief te zijn in het lab, na zijn jaren als voorzitter van de KNAW. "Het Hubrechtinstituut is heel horizontaal georganiseerd, zodat we echt toekomen aan onderzoek.  Mijn onderzoeksteam bestaat inmiddels uit 40 meest jonge onderzoekers uit meer dan 15 landen. Vijf van hen ontvingen zelf ook al een NWO subsidie." Trots toont Clevers op zijn laptop een filmpje van een organoïde. "Dit zijn de nazaten van één stamcel uit de darm. Je ziet ze delen. Hier ontstaat een heel kleine dwarsdoorsnede van een darm." De stamcellen zijn gelabeld. "We kunnen het weefsel teruggeven, transplanteren in een muis.  Het wordt dan opgenomen en blijft gezond. Stel je voor dat we dat in de toekomst ook bij mensen kunnen doen, eigen levercellen opkweken en transplanteren. Of een nier, huid, een long."

Tumor kent uitknop van afweersystemen

Tevreden kijkt Clevers naar de delende cellen. "Naast de bacteriën onderzoeken we het ontstaan van een tumor. Het is normaal dat de binnenbekleding van onze darmwand elke vier dagen ververst. Maar soms slaan de stamcellen op hol en delen ze veel vaker. Een klein foutje bij het dupliceren van het DNA bij de celdeling  wordt gevolgd door nog een foutje en voor je het weet ontwikkelt iemand een tumor."

We zijn terug bij de immunologie. "Vroeger dachten we dat het ontstaan van kanker los stond van ons afweersysteem. Het ging immers om eigen cellen bij kanker. Inmiddels weten we beter. De tumor heeft de uitknop van ons afweersysteem gevonden, zoveel is duidelijk. Die knop moeten we dus beschermen.”

Gepersonaliseerde medicatie

De hoogleraar ziet mogelijkheden: “Een wat mij betreft Nobelprijswaardige onderzoeker, Jim Allison, heeft uitgevonden dat het in principe kan. Een test op melanoompatienten wees uit dat vijftien procent van hen na zes jaar nog steeds kankervrij leeft. Wij onderzoeken nu hoe diverse zogenaamde checkpoint regulators onze imuunreacties frustreren bij het ontstaan van tumoren en wat we daartegen kunnen ondernemen. Wanneer werkt de immuunafweer niet? Zijn er meerdere uitknoppen?"

Clevers kan binnenkort ook voorspellen of medicijnen werken bij een bepaalde patiënt. Zware behandelingen als chemokuren zijn zeer kostbaar en bij lang niet alle patienten effectief. "We kunnen de cellen van deze patiënt opkweken en zien of de medicatie zin heeft." Gepersonaliseerde medicatie ligt binnen handbereik. Maar het gaat verder. Een zin van Clevers blijft resoneren: "Stel je voor dat het ons lukt het eigen immuunsysteem de tumor te lijf te laten gaan."