Werking cruciale antistof in ons bloed veel complexer dan gedacht

Onderzoekers van de Universiteit Utrecht hebben ontdekt dat een cruciale antistof in ons bloed, genaamd IgA, vaak een andere vorm heeft dan werd aangenomen. De bevinding is relevant voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en werd onlangs gepubliceerd in PNAS. Het onderzoek sluit naadloos aan bij het PHARMIGA-consortium, dat recent 5 miljoen euro subsidie ontving van Pharma-NL voor de ontwikkeling van een nieuwe generatie IgA-gebaseerde therapieën.

Wanneer een virus of bacterie ons lichaam binnendringt, komt het immuunsysteem in actie. Antistoffen spelen daarin een cruciale rol. Zij sporen de ziekteverwekkers op in het bloed of slijmvlies en maken ze onschadelijk. De meest voorkomende antistof in ons lichaam is Immunoglobuline A (IgA). IgA in de slijmvliezen, zoals de binnenkant van onze neus, is vrij uitgebreid onderzocht. Maar er is relatief minder bekend over hoe IgA in ons bloed eruitziet en wat het daar doet.

Opvallend veel dimeren

In deze studie van postdoc Amber Rolland, in samenwerking met Sanquin, werd in detail in kaart gebracht hoe IgA-moleculen in het bloed zijn opgebouwd. Daaruit blijkt dat een bepaalde vorm van IgA veel vaker in bloed voorkomt dan gedacht. Deze vorm bestaat uit twee IgA-moleculen die bij elkaar worden gehouden door een koppeleiwit (J-chain). De complexen die zo ontstaan heten J-keten gekoppelde dimeren. Dit is opvallend, omdat tot dusver werd aangenomen dat IgA in de bloedsomloop vooral bestaat uit monomere IgA-moleculen. Bij één individuele bloeddonor bleken de dimeren zelfs zo’n dertig procent van alle IgA uit te maken.

Dezelfde voorouder

Ook opvallend is dat cellen die antilichamen produceren (B-cellen) tegelijk monomere IgA en dimere IgA maken. Over het algemeen werd juist aangenomen dat de productie van deze verschillende vormen op verschillende plekken plaatsvond en door verschillende cellen. De onderzoekers kwamen hierachter toen ze gingen kijken naar de herkomst van IgA-moleculen in het bloed. Met nieuwe massaspectrometrie-technieken konden ze herleiden dat de monomere en dimere vorm van dezelfde cellen afkomstig waren. “Deze bevindingen suggereren een breder en complexer beeld van IgA in het bloed”, aldus hoogleraar Albert Heck, die het onderzoek leidde. ”Dit is volledig in tegenspraak met wat doorgaans in de literatuur wordt beschreven.”

Dit is volledig in tegenspraak met wat doorgaans in de literatuur wordt beschreven

Verschillend effect

Dat een populatie van IgA-klonen uit monomeren én dimeren kan bestaan, zou volgens de onderzoekers gevolgen kunnen hebben voor hun werking in ons immuunsysteem. Dat komt doordat de vorm van een IgA-molecuul bepaalt hoe het precies aan het antigen bindt. Ze vallen dezelfde ziekteverwekker aan, maar met een verschillend effect. Zo staan monomere IgA’s erom bekend dat ze vaak een onmiddellijke ontstekingsreactie opwekken om een infectie te bestrijden. Terwijl dimere IgA’s er beter in zijn om ziekteverwekkers te neutraliseren. “Hoewel verder onderzoek nodig is, bijvoorbeeld naar wat bepalend is voor de verhouding van de verschillende vormen, heeft dit belangrijke implicaties voor ons begrip van menselijk IgA”, aldus Heck.

Veelbelovend

Daarnaast hebben deze resultaten gevolgen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die gebaseerd zijn op IgA. Het gaat dan vooral om de behandeling van kanker, infectieziekten en auto-immuunziekten. Het was al bekend dat IgA voordelen kan hebben ten opzichte van IgG, het type antistof waarop veel huidige therapieën gebaseerd zijn. Maar: “De bevinding dat IgA in verschillende vormen bestaat die verschillen in stabiliteit, functionele eigenschappen en de snelheid waarmee ze ziekteverwekkers verwijderen, maakt dit type afweerstof nóg veelbelovender als platform voor behandelingen”, aldus Heck. En dat is juist waar het PHARMIGA-consortium binnen Pharma-NL op in wil zetten.