We zoeken altijd naar vervangende onderzoeksmethoden

Arjan Stegeman is veterinair epidemioloog en hoogleraar Gezondheidszorg Landbouwhuisdieren aan de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht. Hij maakt deel uit van het Covid-19 Outbreak Management Team Zoönosen. In dit interview geeft hij zijn visie op dierproeven en de mogelijkheden van proefdiervrije innovatie, ook in het licht van de coronacrisis.

Wat is het belang van dierproeven voor de bestrijding van Covid-19?

Dierproeven spelen een belangrijke rol in het onderzoek dat de bestrijding van het virus mogelijk maakt. Denk alleen al aan de ontwikkeling van vaccins, waarvan we hopen dat die ons snel uit de crisis gaan halen. Daarvoor moeten we begrijpen hoe de pathogenese in elkaar zit, de ontstaanswijze van de ziekte en de opbouw van weerstand daartegen.

Voor onderzoek naar luchtwegaandoeningen bij de mens wordt de fret vanouds vaak ingezet. Dit dier is echter niet in alle opzichten die relevant zijn voor Covid-19 vergelijkbaar met de mens. Bij fretten blijft een infectie meestal in de voorste luchtwegen. Het wordt geen longontsteking.

De Syrische hamster laat beter vergelijkbaar klinisch beeld zien, en ook een met de mens vergelijkbare overdracht van het virus van individu naar individu. Daarom is dat dier veel ingezet voor de dierproeven, ook omdat het effect van Covid-19 op lichamelijke conditie bij gevaccineerde en niet gevaccineerde dieren goed kan worden vergeleken. Iedereen kent wel de loopradjes die gebruikt worden voor hamsters. Met dergelijke loopradjes kun je de inspanning die een dier kan vertonen objectief meten.

Hoe ben je zelf betrokken bij proefdieronderzoek voor Covid-19?

Ik ben tot nu toe voornamelijk betrokken geweest bij het onderzoek naar Covid-19 bij nertsen, honden en katten. De infectie is ooit bij dieren ontstaan, mogelijk op een Chinese markt. Van daar uit heeft het virus zich verspreid van mens op mens. Vanaf dat moment had het virus geen dieren meer nodig om zich te verspreiden, maar het is wel relevant om te weten welke dieren op kunnen treden als ‘reservoirs’ van het virus, dieren waarin het virus zich kan handhaven, zodat het weer op zou kunnen duiken wanneer het bij de mens bestreden is.

Stel, je bent positief getest en je gaat keurig in quarantaine, maar je infecteert jouw kat, en die gaat bij de buurvrouw uit het bakje melk drinken.

Ook wil je niet dat er ‘twee-gastheer-systemen’ ontstaan. Het reproductiegetal, dat de mate uitdrukt waarin individuen elkaar besmetten, wordt berekend aan de hand van onderlinge infecties van mensen. Als er ook diersoorten gastheer kunnen zijn, moet je bij je berekeningen meerdere reproductiegetallen combineren. Dan ligt de R-factor dus eigenlijk hoger dan je denkt op grond van je berekeningen op basis van enkel mensen. Stel, je bent positief getest en je gaat keurig in quarantaine, maar je infecteert jouw kat, en die gaat bij de buurvrouw uit het bakje melk drinken. Die kan de infectie daar naar binnen brengen.

We denken dat er iets dergelijks heeft gespeeld in de nertsenhouderij. Er kwam al snel een verbod op het verplaatsen van nertsen tussen bedrijven, maar het waren waarschijnlijk de medewerkers die het virus van bedrijf naar bedrijf overbrachten. Het aantal besmette bedrijven nam dus toe doordat er het virus twee ‘gastheren’ had: de nerts en de mens.

Hoe groot is de rol van huisdieren?

Wat betreft katten en honden doen werken we samen met Wageningen Universiteit, Wageningen Research en het Erasmus Universitair Medisch Centrum. We kijken naar huisdieren in besmette huishoudens, naar dieren in dierenasielen en naar zwerfkattenpopulaties. Als je inzicht krijgt in hoe het zit met deze dieren, kun je daar maatregelen op baseren. Zo zou je bijvoorbeeld kunnen bepalen dat wie positief getest is, deze huisdieren binnen moet houden.

We hebben afspraken met de GGD dat zij aan mensen die positief getest zijn vragen of zij honden of katten hebben, en of zij mee willen werken aan het testen van hun dieren. We gaan dan met een speciaal busje naar die mensen toe nemen een bloedmonster en een keelmonster af, dat we vervolgens testen op Covid-19. Omdat de dieren vastgehouden moeten worden en een injectie onaangenaam is, valt dit wettelijk onder de dierproeven, waar we ook een vergunning voor gekregen hebben. Het is echter niet vervelender dan voor een mens.

In hoeverre wordt er ook Covid-19-onderzoek zonder proefdieren gedaan?

De binding tussen de receptor van de cel van mens of dier en het virus via de inmiddels bekende spikes die uit het eiwit steken, wordt ook bestudeerd in celkweken. Maar er is wel discussie over de vraag hoe goed je het infectieproces daarin kunt bestuderen. Eén zo’n studie leek er bijvoorbeeld op te wijzen dat nertsen weinig gevoelig zijn voor het virus, maar we weten inmiddels dat dat niet juist was. Ze blijken juist heel gevoelig. Met andere woorden: het is soms nog lastig om vanuit onderzoek op cellen tot  conclusies te komen, ook over bijvoorbeeld de effectiviteit van een vaccin. Je  kijk dan hoe antilichamen in een schaaltje de groei van het virus kunnen afremmen, maar dat blijkt vaak nog een te beperkte manier om de werkzaamheid van het vaccin in mensen te voorspellen.

Hoe pas je verder in je werk de 3 V’s toe: Vervanging, Vermindering en Verfijning?

We zoeken altijd heel goed naar vervangende onderzoeksmethoden. Neem als voorbeeld onderzoek naar darmgezondheid bij de kip. We hebben voor dat onderzoek een promovendus die de mogelijkheden onderzoekt om organoïden te maken met kippendarmcellen, een soort minidarmen die in een aantal opzichten hetzelfde werken als echte darmen. Dat soort technieken maken niet alle dierproeven overbodig, maar ze maken wel de eerste selectie mogelijk van wat de moeite waard is om verder te onderzoeken met proefdieren. Dat bespaart veel proefdieren.

In onze groep gebruiken we ook wiskundige modellen om infectieprocessen te beschrijven. Met die modellen kun je proeven nabootsen op de computer, en zo de best mogelijke opzet van de dierproeven berekenen. Op basis daarvan kun je het optimale aantal dieren bepalen, zodat je niet te veel dieren gebruikt, maar ook weer niet te weinig om betrouwbare conclusies te trekken. Want dat laatste is nog veel erger: dan zijn je dierproeven volkomen zinloos.

Wij werken via drie pijlers: dierproeven, wiskundige modellen en veldobservaties. Met veldobservaties bedoel ik bijvoorbeeld het huisdieronderzoek dat ik eerder noemde, maar ook dat we steeds meer met veebedrijven samenwerken. Daar onderzoeken we bijvoorbeeld of we meer zouden kunnen  meten met behulp van sensoren: geluidsopnames, camerabeelden en geursystemen. We zitten nu in de fase dat we dergelijke systemen willen vergelijken met metingen die je doet in het bloed, onder andere. Daardoor moeten we nu nog wel dierproeven doen – de bloedafnames – om het voorspellende vermogen van de sensoren te kunnen afmeten aan de gemeten bloedwaarden. Maar als blijkt dat dat voorspellende vermogen goed is, kunnen we op den duur de bloedafnames achterwege laten en dergelijk onderzoek zonder dierproeven doen.

En Verfijning?

Verfijning heeft vooral te maken met een beter welzijn voor de proefdieren. Dat zoeken we vooral in het zo diervriendelijker mogelijk maken van de handelingen die we op dierproeven uitvoeren en bijvoorbeeld een diervriendelijke inrichting van de dierverblijven. We doen ons best om het de dieren die daar zitten zo aangenaam mogelijk te maken. Wat dat betreft is de huidige nauwe samenwerking met collega-onderzoekers op het gebied van dierenwelzijn ideaal.

De Universiteit Utrecht werkt hard mee aan de transitie naar proefdiervrije innovatie. Wat is jouw visie daarop?

Zoals je merkt, werken wij als faculteit Diergeneeskunde hard aan de afname van het aantal dierproeven. Maar een volledig dierproefvrij Nederland zie ik niet voor me in de nabije toekomst. Daarbij vind ik het belangrijk om onderscheid te maken tussen dierproeven ten behoeve van de mens en dierproeven ten behoeve van dieren. Denk aan een Covid-19-vaccin. We vinden het heel normaal dat we dat testen op duizenden vrijwilligers, om zeker te weten of het effectief en veilig is. Of je dat mag doen, wordt bepaald door een erkende Medisch-Ethische Toetsingscommissie. En de vrijwilligers maken daar bovenop hun eigen afweging.

Vaccins of geneesmiddelen voor dieren komen op een zeker moment ook in die fase: je wilt ze testen op de dieren waarvoor de bedoeld zijn. Volgens de wet zijn dat dan dierproeven. De ethische toetsing verloopt min of meer hetzelfde als bij onderzoek op mensen. De diersoort zelf heeft voordeel van deze dierproeven. Maar aan dieren kun je niet vragen of ze vrijwillig mee willen doen. Een dier is immers niet wilsbekwaam; het kan die afweging niet zelf maken. Dat verschil moet je wel onderkennen als je spreekt over een transitie naar proefdiervrije wetenschap. Om de gezondheid van onze dieren te verbeteren met vaccins of medicijnen, zijn dierproeven nodig.

Wat is jouw toekomstbeeld van je onderzoeksveld in relatie tot dierproeven?

Idealiter zou ik willen dat er een steeds betere link komt tussen in vitro-modellen en veldobservaties die geen dierproeven zijn, waardoor dierproeven sterk kunnen worden verminderd. De ontwikkelingen worden echter moeilijker door privacyregels en concurrentiegevoeligheid. De financiële waarde van data wordt steeds meer onderkend. Bedrijven worden groter en de belangen daarmee ook. Als wij met veehouderijbedrijven samenwerken, is het steeds moeilijker om hun gegevens te delen. Dat staat soms open wetenschap in de weg. Met die kanttekening zie ik het zeker wel de goede kant op gaan. Ik wil de nodige nuance aanbrengen in het debat over dierproeven, maar het is verstandig om dierproeven te verminderen of zelfs uit te bannen waar dit mogelijk is.