3 mei 2018

Publicatie in Molecular Cell

Verrassende doorbraak: chaperonnes vouwen niet

Tania Morán Luengo and Stefan Rüdiger from Utrecht University
Promovenda Tania Morán Luengo en onderzoeksleider Stefan Rüdiger van de Universiteit Utrecht

De eiwitten in onze cellen worden geproduceerd als lange ketens van aminozuren. Vervolgens moeten ze precies in hun juiste, actieve vorm gevouwen worden. Hoofdrolspelers hierin zijn zogenaamde moleculaire chaperonnes: hulp-eiwitten die zorgen dat het vouwproces goed verloopt. Onderzoekers van de Universiteit Utrecht en collega's van de Universiteit Heidelberg hebben nu ontdekt hoe de twee belangrijkste chaperonnefamilies, Hsp70 en Hsp90, samenwerken om de jonge eiwitten te assisteren. Verrassend genoeg blijken ze niet actief te helpen bij het vouwen, zoals tot nu toe werd gedacht. De chaperonnes bereiden de jonge eiwitten alleen goed voor, waarna zij zichzelf spontaan in de juiste vorm vouwen. Deze doorbraak in het begrijpen van de werking van de Hsp70-Hsp90 chaperonnes is gepubliceerd in Molecular Cell van 3 mei.

Onjuist gevouwen eiwitten kunnen leiden tot ernstige aandoeningen, zoals Cystic Fibrosis (taaislijmziekte) en verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer. Dat Hsp70 en Hsp90 een sleutelrol spelen in het vouwproces is al lang bekend, en ook dat de jonge eiwitten eerst worden geassisteerd door Hsp70 en daarna door Hsp90. Maar wat ze precies doen en hoe ze dat doen, was nog steeds niet duidelijk.

Verrassend einde

Promovendus Tania Morán Luengo van de Universiteit Utrecht heeft nu aangetoond dat chaperonne Hsp70 zich aan het jonge eiwit bindt, het beschermt en voorkomt dat het al gaat vouwen voordat het hiervoor klaar is. Hsp90 verbreekt de Hsp70-blokkade, waardoor het eiwit zichzelf verder kan vouwen tot de juiste vorm. Deze ontdekking betekent het verrassende einde van het langgekoesterde idee dat chaperonnes echt helpen met eiwitten vouwen. Voor dit uitstekende onderzoek, werd Morán Luengo verkozen tot Bijvoet Center PhD Student of the Year.

Dit stop-startmechanisme komt voor van bacterie tot mens. Bij veel ziekten spelen niet goed gevouwen eiwitten een rol. Onderzoekers die werken aan therapieën die zich richten op het vouwproces, weten nu eindelijk precies waar ze zich op moeten richten.
Stefan Rüdiger

Estafette-duo

De moleculaire chaperonnes Hsp70 en Hsp90 vormen een estafette-duo dat jonge eiwitten voorbereidt om zich zelfstandig te vouwen. In de eerste fase verhindert Hsp70 dat korte hydrofobe stukken (geel) van het net geproduceerde eiwit aan elkaar kleven. Daarna vergemakkelijkt Hsp90 de vorming van het vouwende tussenstuk, waardoor het zelf langzaam precies de juiste vorm kan aannemen.

The molecular chaperones Hsp70 and Hsp90 form a fast-acting relay team to prepare proteins to fold into their active state on their own.

Baanbrekend idee

Onderzoeksleider Dr. Stefan Rüdiger van de Universiteit Utrecht kreeg een eerste ingeving voor dit baanbrekende idee tijdens de voorbereiding van een college over het onderwerp. Hsp70 bindt zich aan hydrofobe aminozuren en zorgt daardoor dat ze niet aan elkaar kleven tot het eiwit zo gevouwen is dat dit niet meer kan. Opeens realiseerde hij zich dat de manier waarop Hsp70 zich dan bindt dus niet kan bijdragen aan eiwitvouwing, maar die juist remt.

Geen promotor, maar remmer

Inderdaad bleek vervolgens uit experimenteel onderzoek dat Hsp70-concentraties zoals die in de cel aanwezig zijn, de eiwitvouwing remmen. "Dit bevestigde dat Hsp70 geen promotor, maar juist een effectieve remmer van het vouwproces is", aldus Rüdiger. In samenwerking met de onderzoeksgroep van Prof. Matthias Mayer aan de Universiteit van Heidelberg, onderzochten ze deze hypothese verder. Ze toonden aan dat op een bepaald punt in het vouwproces de aanwezigheid van Hsp90 van cruciaal belang is. Hsp90 stelt het eiwit in staat om de Hsp70 blokkade te verbreken, zodat het – zichzelf - in de juiste vorm kan vouwen.

Cover van Molecular Cell met illustratie van het onderzoek van Stefan Rüdiger c.s.

Molecular Cell koos voor de cover een illustratie van dit onderzoek. Het kunstwerk is gemaakt door onderzoeksleider Stefan Rüdiger (acryl op doek). Het laat zien dat de Hsp70 en Hsp90 chaperonnes een estafette-duo vormen dat alleen actief is in de eerste minuten van het vouwproces. De rest van het vouwproces tot precies de juiste, actieve vorm van het eiwit, is lang en langzaam en vindt plaats zonder assistentie van de chaperonnes.

Publicatie

Hsp90 Breaks the Deadlock of the Hsp70 Chaperone System
Tania Morán Luengo*, Romeinse Kityk, Matthias P. Mayer & Stefan Rüdiger*
Molecular Cell, 3 mei, DOI: 10.1016/j.molcel 2018.03.028.

*Verbonden aan de Universiteit Utrecht

Dit onderzoek werd gefinancierd door het Initial Training Network ManiFold van het Marie-Curie Programma van de Europese Unie, door een ZonMW TOP subsidie, door Alzheimer Nederland en door de Deutsche Forschungsgemeinschaft en maakt deel uit van het onderzoeksthema Science for Life, onderdeel van de interdisciplinaire onderzoekssamenwerking Life Sciences van de Universiteit Utrecht.

Lees meer over het onderzoek van Stefan Rüdiger

Klonterende eiwitten schakelen kankerremmend netwerk uit (publicatie in Nature Structural and Molecular Biology)

Mystery of client selection of chaperone Hsp90 solved (publicatie in Cell)