30 november 2017

Publicatie in Nature Communications

Utrechtse biologen ontdekken verassend tweezijdig mechanisme voor intracellulair transport

Bert Janssen, sortilin

Onderzoekers van de Universiteit Utrecht hebben ontdekt hoe cellen essentiële moleculen als eiwitten en peptides in hun intracellulaire milieu transporteren, met communicatie-doeleindes en als bron van energie. Teamleider Dr. Bert Janssen legt uit hoe dit inzicht belangrijk is bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen gericht op een scala aan ziektes. Op 22 november 2017 is deze ontdekking gepubliceerd in het gerenommeerde onderzoeksblad Nature Communications.

Het cellulaire postsysteem

Onze cellen zijn ingewikkelde fabrieken die hun interne en externe milieu nauwkeurig in balans moeten houden om gezond te blijven. Om zichzelf te beschermen tegen invloeden van buitenaf is de cel omringd door een ondoordringbare barrière, het celmembraan. Om specifieke cargo die de cel nodig heeft toch door te laten, zijn cellen uitgerust met een ingewikkeld postsysteem dat eiwitten en voedingsstoffen buiten de cel op kan nemen, deze stoffen door het membraan kan transporteren en ze uiteindelijk binnen de cel af te geven (een proces genaamd endocytose).

Sortiline is een eiwit met een belangrijke rol bij het besluiten welke moleculen naar binnen mogen en welke buiten de cel moeten blijven. Sortiline steekt, als een antenne, uit door het celmembraan en meet verschillende factoren in het milieu in de extracellulaire wereld. Vervolgens kan het moleculen die de cel nodig heeft vastpakken en deze de cel in transporteren. Wanneer de cargo binnen de cel afgeleverd is, keert sortiline terug naar het celmembraan voor een volgende ronde van postbezorging. 

Wanneer de functie van sortilini is aangetast kan dit leiden tot hartproblemen, neurologische aandoeningen en stofwisselingziektes. Onderzoekers zijn gedreven te begrijpen hoe sortiline werkt, zodat nieuwe medicijnen ontwikkeld kunnen worden. Tot nu toe was het onbekend hoe het mogelijk was dat deze keyplayer in de postbezorging zoveel verschillende moleculen de cel in kan brengen zonder zo nu en dan een fout te maken, en hoe de moleculen vervolgens losgelaten werden in de cel. 

Onze ontdekkingen verbeteren ons begrip van dit basale, doch belangrijke cellulaire mechanisme.

Van vorm veranderende eiwitten

Bert Janssen en zijn PhD student Nadia Leloup, van het Bijvoet Centrum voor Biomoleculair Onderzoek aan Universiteit Utrecht, hebben ontdekt hoe de sortilin transporter werkt. 

Door het bestuderen van de kristalstructuur van sortilin, kwamen de auteurs tot de verassende ontdekking dat een tweezijdig werkend mechanisme zorgt voor het afleveren van de moleculaire cargo in de cel. Wanneer sortiline een cargomolecuul getransporteerd heeft over het membraan in het zuurdere intracellulaire milieu van de cel, worden twee veranderingen getriggered: ten eerste verandert sortiline van vorm, waardoor de binding tussen sortiline en de cargo minder sterk wordt. Ten tweede, het van structuur veranderde sortiline kan binden aan een ander sortiline eiwit, waardoor de cargo definitief loslaat in het intracellulaire milieu. 

Een lawine aan nieuwe vragen

Nu ze weten hoe sortiline werkt, zijn ze gedreven de volgende stap te zetten. “Onze resultaten zorgen voor een hele nieuwe lijst aan vragen,” zegt Janssen enthousiast, “Bijvoorbeeld, werken andere transporteiwitten op dezelfde wijze? En voor welke mogelijkheden zorgt dit tweezijdig werkende mechanisme wat betreft medicijnontwikkeling voor het behandelen van ziektes?"

Dit werk is uitgevoerd in nauw samenverkingsverband met Philip Lössl en Albert Heck van de groep Biomoleculaire Massaspectrometry & Proteomics, Universiteit Utrecht; Dominique Thies-Weesie van het Debye Instituut voor Nanomateriaal, Universiteit Utrecht; en Martha Brennich van het Europese Moleculaire Biologie Laboratorium in Grenoble, France.

Afbeelding bijschrift

Studies tonen aan dat de getransporteerde cargo (groene ovaal) losgelaten wordt binnen in de cel, doordat het zuurdere milieu in de cel een verandering in structuur triggert waarna het sortiline transporteiwit kan binden aan een ander sortiline eiwit.

Publication

"Low pH-induced conformational change and dimerization of sortilin triggers endocytosed ligand release"
Nadia Leloup, Philip Lössl, Dimphna H. Meijer, Martha Brennich, Albert J. R. Heck, Dominique M. E. Thies-Weesie &  Bert J. C. Janssen
​Nature Communications 22 november 2017, doi:10.1038/s41467-017-01485-5