Belangrijke stap in strijd tegen antibioticaresistentie

Trucjes blootleggen van revolutionair antibioticum teixobactine

Teixobactine
De hogeresolutiestructuur laat zien hoe teixobactine kleverige netwerken vormt die Lipid II-moleculen vangen en daarmee de bacterie doden.

Utrechtse wetenschappers hebben ontdekt hoe het krachtige antibioticum teixobactine bacteriën doodt. De ontdekking van het revolutionaire teixobactine markeerde een mijlpaal in de strijd tegen resistente superbacteriën. Maar de manier waarop teixobactine zich aan het doeleiwit bindt was tot nu toe onbekend. Een internationale groep, onder leiding van Dr. Markus Weingarth van de Universiteit Utrecht, presenteert de structuur van teixobactine op 5 juni in Nature Communications

Teixobactine is een kleine natuurlijke peptide die wordt geproduceerd door bacteriën die in de grond leven. Het doodt ziekteverwekkende bacteriën zonder aantoonbare resistentieopbouw. Ondanks de veelbelovende werking is er nog een verbeterslag nodig, doordat de productiekosten in het lab hoog zijn en oplosbaarheid ongunstig is. Het gebrek aan kennis belemmert echter een zoektocht naar verbeterde alternatieven.

Onderzoekers van de Universiteit Utrecht gebruikten 'solid-state NMR', dat werkt als een ultra-krachtige microscoop, om het werkingsmechanisme van teixobactine rechtstreeks in bacteriële celmembranen op te helderen. Voor het eerst slaagden de onderzoekers erin te ontdekken hoe teixobactine bindt aan het doelwit Lipid II, een klein maar essentieel molecuul op het membraanoppervlak van bacteriën. En ze onthullen hoe teixobactine een groot aantal doelwitten herkent, wat essentieel is om een breed spectrum aan bacteriën te doden.   

Kleverig netwerk

Verrassend genoeg ontdekten ze dat teixobactine ook grote, kleverige netwerken vormt op het celoppervlak, die Lipid II als sponzen opzuigt en uiteindelijk de bacterie doodt. Het doelmolecuul Lipid II wordt effectief gevangen in de dichte kluwen van teixobactine. "Deze ontdekking komt als een verrassing, omdat men eerder dacht dat de directe binding met Lipid II genoeg is om bacteriën te doden", zegt de laatste auteur Markus Weingarth, die gespecialiseerd is in het begrijpen van de werkingswijze van antibiotica. "Opmerkelijk genoeg laten we zien dat de directe binding aan Lipid II relatief zwak is wanneer de membranen negatief geladen zijn, en dat is het geval in bijna alle bacteriële celmembranen."

We verwachten dat deze structuur ons en de onderzoekers wereldwijd in staat zal stellen om nog krachtigere antibiotica te ontwerpen.

Deze nieuwe bevindingen bieden belangrijke aanwijzingen om teixobactine synthetisch te verbeteren, wat nodig is om het medische potentieel ervan te ontsluiten. " Teixobactine zou een van onze sterkste wapens kunnen zijn tegen ziekteverwekkers zoals M. tuberculose, die meer dan een miljoen mensen per jaar doodt", legt Dr. Markus Weingarth uit. "Dankzij onze studie begrijpen we nu veel beter hoe teixobactine bacteriën doodt, en eindelijk kennen we de structuur van het complex tussen teixobactine en zijn doelwit Lipid II. We verwachten dat deze structuur ons en de onderzoekers wereldwijd in staat zal stellen om nog krachtigere antibiotica te ontwerpen."

Publicatie

Mode of action of teixobactins in cellular membranes. Nature Communications, 5 juni 2020, Rhythm Shukla*, João Medeiros-Silva*, Anish Parmar, A., Bram Vermeulen*, Sanjit Das, Alessandra Lucini Paioni*, Shehrazade Jekhmane*, Joseph Lorent*, Alexandre Bonvin*, Marc Baldus*, Moreno Lelli, Edwin Veldhuizen*, Eefjan Breukink*, Ishwar Singh, Markus Weingarth* DOI 10.1038/s41467-020-16600-2.

*Auteurs verbonden aan de Universiteit Utrecht