Selectief transport in zenuwcellen begrepen

In onze cellen ligt een wegennet waarover continu moleculen vervoerd worden. In zenuwcellen is dit transportsysteem complexer dan in onze andere cellen, omdat zenuwcellen heel uitgebreid en bovendien niet symmetrisch zijn. Daarom moeten de moleculen selectief de juiste uitloper in worden vervoerd. Onderzoekers van de Universiteit Utrecht laten nu zien dat dit selectieve transport mogelijk is dankzij een zeer verfijnde en volstrekt onverwachte organisatie van het wegennet in zenuwcellen. Hun bevindingen worden op 30 november online gepubliceerd door het wetenschappelijke tijdschrift Neuron.

De publicatie is de voorlopige kroon op het werk van onderzoeksleider Lukas Kapitein van de Universiteit Utrecht. Hiermee is de hoofdvraag uit zijn ERC Starting Grant voorstel beantwoord. Daar ging veel onderzoek aan vooraf, met name ook om experimentele technieken te ontwikkelen waarmee de vraag beantwoord kon worden. “Met superresolutie microscopie konden we steeds betere plaatjes van de cel maken. Maar daarmee leerden we nog niet veel over de exacte organisatie”, vertelt Kapitein.

Selectiviteit belangrijk

Zenuwcellen hebben verschillende lange uitlopers: één axon en meerdere dendrieten. Eerder onderzoek wees uit dat in zenuwcellen een deel van de moleculen alleen naar het axon worden getransporteerd, terwijl anderen zowel naar het axon als naar een dendriet vervoerd kunnen worden. Deze selectiviteit lijkt belangrijk. Bij mensen met de ziekte van Alzheimer worden bijvoorbeeld eiwitten in dendrieten gevonden die daar normaal niet in horen. Maar hoe leidt de cel normaal gesproken die selectieve distributie van moleculen in goede banen?

Distributie in goede banen

Cruciaal voor het transport in cellen zijn motoreiwitten. Deze moleculen kunnen bewegen langs het een wegennet dat wordt gevormd door lange buisjes van eiwitten, de microtubuli. Ieder motoreiwit kan maar in één richting over het buisje lopen, altijd naar het zogenoemde plus-einde òf altijd naar het min-einde. Daarnaast bleek uit eerder onderzoek dat sommige motoreiwitten zich alleen over een bepaald type microtubuli bewegen. Maar er was een nieuwe techniek voor nodig om te ontdekken hoe het wegennet – de microtubuli - en de motoreiwitten precies georganiseerd zijn.

Motor-PAINT

Bij deze techniek, ‘motor-PAINT’ genoemd, worden aan een gefixeerde cel motoreiwitten met een kleurtje toegevoegd. Die ‘schilderen’ dan het netwerk van microtubuli dat zij gebruiken om moleculen te transporteren. Hierdoor wordt  ook de precieze oriëntatie van de microtubuli zichtbaar. Tot ieders verrassing ontdekte Roderick Tas, als promovendus werkzaam op het project, dat de microtubuli niet kriskras door elkaar liggen, maar per soort bij elkaar in een parallelle bundel.

Crux

De crux van de transportorganisatie blijkt de oriëntatie van de verschillende soorten microtubuli te zijn, dus de richting waarin hun plus- en min-einde ligt. De ene soort microtubuli is altijd zo georiënteerd dat die leidt naar een axon, terwijl de andere soort zowel kan leiden naar een axon als naar een dendriet. De motoreiwitten zijn selectief in het soort microtubuli waar ze over lopen en in de richting waarin ze lopen. Het is de oriëntatie van de microtubuli in combinatie met de selectiviteit van de motoreiwitten die bepaalt dat sommige  moleculen alleen naar het axon worden vervoerd, terwijl andere zowel naar axon als dendriet gaan.

Transportsysteem veel inzichtelijker

“Ons onderzoek laat zien dat de microtubuli van zenuwcellen op een zeer verfijnde en volstrekt onverwachte manier georganiseerd zijn. Nu we deze organisatie kennen, wordt het transportsysteem opeens veel inzichtelijker. De volgende uitdaging is om te begrijpen hoe deze organisatie tot stand komt en wat het verband is tussen de organisatie van de microtubuli en verstoord transport. Zo kunnen we uiteindelijk achterhalen of transportproblemen een rol spelen bij ziekten en zo ja, welke”, aldus Kapitein.

Figuur: Hoe de organisatie van het wegenstelsel zowel selectief als niet-selectief transport mogelijk maakt. Zogenaamde kinesine motoreiwitten lopen altijd naar het uiteinde van de microtubulus (MT) met het bolletje. De verschillende typen kinesine motoreiwitten lopen echter over verschillende typen microtubuli. In dendrieten zijn deze tegenovergesteld georiënteerd.  Selectief transport vindt plaats omdat het ene kinesine motoreiwit aan andere moleculen bindt dan het andere.

Publicatie

‘Differentiation between Oppositely Oriented Microtubules Controls Polarized Neuronal Transport’
Roderick P. Tas, Anaël Chazeau, Bas M.C. Cloin, Maaike L.A. Lambers, Casper C. Hoogenraad, Lukas C. Kapitein; alle auteurs zijn verbonden aan de Universiteit Utrecht
Neuron, 30 november, DOI: 10.1016/j.neuron.2017.11.018

Lees meer

• ERC-subsidie voor dr. Lukas Kapitein
• Quantum dots verhelderen het transport in de cel – publicatie in Nature Communications
• ‘Wegennetwerk’ uitlopers zenuwcel in beeld met superresolutie –publicatie in Nature Communications
• Utrechtse celbiologen sturen transport in zenuwcel met licht –publicatie in Nature en video met uitleg door Lukas Kapitein
• Animatiefilmpje het transport in een zenuwcel via het cytoskelet: Een dag uit het leven van een motoreiwit
• Innovatieve samenwerking biologen en natuurkundigen voor hersenonderzoek

Gerelateerd nieuws

• 

  Quantum dots verhelderen het transport in de cel

  Biofysici van de Universiteit Utrecht hebben een strategie ontwikkeld om lichtgevende nanokristallen te gebruiken als marker in levende cellen.

• 

  Cruciale 'verkeersregelaar' in zenuwcellen ontdekt

  Celbiologen van de Universiteit Utrecht hebben een eiwit ontdekt dat de cruciale ‘verkeersregelaar’ voor het transport van belangrijke moleculen in zenuwcellen lijkt te zijn.