8 oktober 2019

Ontbreken van eiwit speelt rol in neurologische aandoeningen

Samenwerking cruciale eiwitten in signaaloverdracht opgehelderd

Utrechtse onderzoekers hebben de werking opgehelderd van eiwitten die een rol spelen in de signaaloverdracht tussen neuronen. Zonder het eiwit verloopt de overdracht van zenuwprikkels moeizamer, wat mogelijk een rol speelt in neurologische aandoeningen als autisme. Ze publiceren hun bevindingen 8 oktober in Cell Reports.

Neuronen communiceren met elkaar via synapsen: een speciaal gebied waar de zenuwprikkel van het axon wordt overgedragen aan de ontvangende dendriet. Het axon stuurt een signaal door synapsblaasjes gevuld met de neurotransmitter glutamaat vrij te laten. Die neurotransmitters activeren vervolgens de receptoren op het zogeheten postsynaptisch membraan op de ontvangende dendriet. Daarmee is een zenuwprikkel doorgegeven en wordt een signaalcascade in het ontvangende neuron in gang gezet. Maar om overprikkeling te voorkomen is het belangrijk dat de geactiveerde receptoren ook weer worden gedeactiveerd.

Deactiveren

Utrechtse wetenschappers hebben nu in Cell Reports opgehelderd hoe dat in zijn werk gaat. Het deactiveren van de receptoren vindt plaats in de endocytische zone, een gebied dat de glutamaatreceptoren (mGluR5) opneemt en recyclet. Daarin blijkt het eiwit Shank een cruciale rol te spelen: “Shank werkt als een soort anker dat het postsynaptisch membraan en de endocytische zone bij elkaar houdt”, vertelt eerste auteur Nicky Scheefhals. “Halen we Shank weg, dan wordt het recycle-centrum losgekoppeld. Hierdoor komen receptoren in de verkeerde afvalbak terecht en worden er minder receptoren gerecycled naar het postsynaptisch membraan.” Overdracht van zenuwprikkels verloopt daardoor moeizamer.   

Halen we Shank weg, dan wordt het recycle-centrum losgekoppeld

De balans in de opname en recycling van receptoren is cruciaal voor het goed verlopen van de communicatie tussen neuronen. “Zijn er te veel of te weinig receptoren, dan kan dat leiden tot neurologische aandoeningen”, vertelt laatste auteur Harold MacGillavry. Het eiwit Shank werd al eerder in verband gebracht met autisme, maar gedacht werd dat Shank op een heel andere plek een ‘anker’ vormde dan de onderzoekers nu aantonen. Medicijnen die aangrijpen op de receptoren hebben tot nog toe wisselend succes. “Het ophelderen van het precieze mechanisme is van groot belang voor het ontwikkelen van medicijnen die aangrijpen op dit proces. Die komen met dit onderzoek een stap dichterbij.”

Publicatie

Shank proteins couple the endocytic zone to the postsynaptic density to control trafficking and signaling of metabotropic glutamate receptor 5. Cell Reports, 8 oktober 2019. Nicky Scheefhals*, Lisa Catsburg*, Margriet Westerveld*, Thomas Blanpied, Casper Hoogenraad* and Harold MacGillavry*
*Auteurs verbonden aan de Universiteit Utrecht.