Reumapatiënten hebben een unieke en complexe set antilichamen
Ontstaan van reuma veel complexer dan gedacht, behandeling kan beter
Reumapatiënten hebben ieder een unieke en complexe samenstelling van antilichamen die betrokken zijn bij het ontstaan van reuma. De enorme complexiteit kwam aan het licht toen onderzoekers van de Universiteit Utrecht de antilichamen op moleculair niveau doorlichtten. Hun ontdekking laat zien dat het ontstaan van reuma veel gecompliceerder in elkaar steekt dan onderzoekers tot nu toe aannamen. Toch lijkt de ontdekking ook de weg te kunnen wijzen naar betere opsporing en behandeling van de ziekte.

Reumatoïde artritis, kortweg reuma, is een chronische ziekte die ontstaat doordat het afweersysteem zich per ongeluk keert tegen het eigen lichaam. Dit leidt Vooral in de gewrichten tot pijn, stijfheid en zwellingen. Het kan soms ook in andere organen ontstekingen veroorzaken.
Hoe reuma precies ontstaat is onbekend, maar duidelijk is wel dat een sleutelrol is weggelegd voor antilichamen. Dit zijn speciale eiwitten, aangemaakt door het afweersysteem, die normaal gesproken infecties en andere lichaamsvreemde indringers tegengaan. Ze herkennen specifieke indringers, zoals virussen en bacteriën, en zorgen ervoor dat die worden verwijderd.
Soms gaat de aanmaak van antilichamen mis, waardoor ze het eigen lichaam aanvallen. Het afweersysteem is uitgerust met een soort filter dat normaal gesproken deze verkeerde antilichamen opruimt. Onderzoekers vermoeden dat dit systeem niet goed functioneert bij reumapatiënten.
Filter werkt nog slechter dan gedacht
Dit filter blijkt nu nog slechter te werken dan onderzoekers tot dusver aannamen. Het zijn niet slechts handjevol verschillende ‘reuma-antilichamen’ die ongehinderd door het filter gaan, maar juist een enorme verscheidenheid daaraan. Onderzoekers van de Universiteit Utrecht en het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), onder leiding van moleculair bioloog Albert Bondt, stelden dit vast toen ze reuma-antilichamen in kaart brachten. Ze publiceerden hun ontdekking in het vakblad Nature Communications.
Dit laat zien dat reuma niet ontstaat wat door kleine foutjes, maar juist een groot structureel probleem in het immuunsysteem is
Het team gebruikte extreem gevoelige meetmethoden om specifieke antistoffen te analyseren die vaak voorkomen in het bloed van reumapatiënten, zogeheten ACPA’s (anti-citrullinated protein antibodies). Ze ontdekten dat elke reumapatiënt een unieke en zeer diverse set ACPA’s heeft. In eerdere onderzoeken naar reuma bleef dit onopgemerkt, omdat het nog niet mogelijk was om de diversiteit zo gedetailleerd te bestuderen. “Dit laat zien dat reuma niet ontstaat wat door kleine foutjes, maar juist een groot structureel probleem in het immuunsysteem is”, zegt Bondt.

Meer suikermoleculen
Bij het onderzoek kwam ook aan het licht dat ACPA’s opvallend veel extra suikermoleculen bevatten. Sommige van deze antilichamen hadden wel twee of meer suikermoleculen gebonden aan de twee onderdelen die gespecialiseerd zijn het binden aan lichaamsvreemde stoffen. Andere onderzoekers hadden wel ontdekt dat er extra suikermoleculen op ACPA’s voorkomen, maar hadden geen mogelijkheden om te onderzoeken hoeveel dit er per afzonderlijke ACPA zijn.
Dit laat zien dat die paar extra suikermoleculen aan boord een groot verschil kunnen maken, zegt Bondt. De onderzoeker vermoedt dat ACPS’s dankzij de suikermoleculen ‘het filter’ van het afweersysteem lijken te kunnen omzeilen. Bondt vermoedt dat ACPA’s dankzij de suikermoleculen het controlesysteem misleiden. De antilichamen glippen dan door dit filter, en reizen dan via de bloedsomloop door het lichaam, waar ze uiteindelijk reumaklachten veroorzaken.
Behandeling van reuma anders aanpakken
Behandelingen tegen reumaklachten zijn nu meestal erop gericht de antilichamen die bij reuma betrokken zijn uit te schakelen. Maar die aanpak is wellicht niet heel effectief, zegt Bondt. “Nu we weten dat er een enorme verscheidenheid aan reuma-gerelateerde antilichamen is, lijkt het ondoenlijk om die allemaal aan te pakken. Een betere strategie kan zijn om eerder in het ziekteproces in te grijpen, door het defecte filtermechanisme aan te pakken dat de defecte antilichamen doorlaat.”
Als er meer moleculaire details over reuma-gerelateerde antilichamen aan het licht komen, kun je de ziekte in een eerder stadium opsporen.
Meer kennis over de verscheidenheid aan reuma-antilichamen kan uiteindelijk ook artsen helpen om reuma beter te diagnosticeren, aldus de onderzoeker. “Als er meer moleculaire details over reuma-gerelateerde antilichamen aan het licht komen, kun je de ziekte in een eerder stadium opsporen. Reuma is hiermee weliswaar nog niet te genezen. Maar door een vroegere diagnose kun je wel betere maatregelen treffen om de voortgang van de ziekte zoveel mogelijk in toom te houden.”
Publicatie
Antigen-specific Fab profiling achieves molecular resolution of human autoantibody repertoires in rheumatoid arthritis
Eva Maria Stork1, Danique M.H. van Rijswijck, Karin A. van Schie, Max Hoek, Theresa Kissel, Hans Ulrich Scherer, Tom W.J. Huizinga, Albert J.R. Heck, Rene E.M. Toes, Albert Bondt
Nature Communications, 15(1):3114, 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-47337-x