Raadsel binding ‘chaperonne’ Hsp90 opgelost

Na 9 jaar onderzoek hebben scheikundigen van de Universiteit Utrecht en collega’s opgehelderd hoe één van de belangrijkste ‘chaperonne’-eiwitten in onze cellen, Hsp90,  bindt aan andere eiwitten. Hsp90 speelt een rol in bijna alle processen in onze cel, ook bij het ontstaan van ziekten als Alzheimer, kanker en cystic fybrosis. Inzicht in de binding met Hsp90 kan helpen om het ontstaan van deze ziekten beter te begrijpen en daardoor wellicht ook te voorkomen of genezen. De resultaten van het onderzoek zijn 27 februari gepubliceerd in Cell.

Chaperonne-eiwitten zijn belangrijke machines in de eiwitfabriek van de cel. Zij helpen om nieuwe eiwitten te maken en ze voeren de kwaliteitscontrole uit van bestaande eiwitten. “Veel ziekten ontstaan omdat er iets misgaat met de eiwitten in onze cellen, bijvoorbeeld omdat ze samenklonteren. De chaperonnes zijn onze eerste verdedigingslinie”, licht onderzoeksleider dr. Stefan Rüdiger van de Universiteit Utrecht toe.

Wezenlijk ander principe

Het bindingsprincipe van Hsp90 plaatste onderzoekers lang voor een raadsel, omdat de eiwitten waaraan het bindt zo verschillen. Rüdiger: “Andere chaperonne-eiwitten hebben één gedeelte waarmee ze een sterke binding aangaan, zeg maar één duidelijke barcode. Bij Hsp90 leek geen gemeenschappelijke barcode te ontdekken.”

De onderzoekers kozen daarom een nieuwe benadering. Ze brachten op ingenieuze wijze de binding in beeld van Hsp90 met een eiwit dat een atypische vorm heeft, het Tau-eiwit. Hieruit bleek dat Hsp90 veel zwakke bindingen aangaat over een groot oppervlak. Dit is ook een duidelijke barcode, maar wel een wezenlijk ander bindingsprincipe dan tot nu toe bekend.

Inzicht in de eiwitfabriek

De opheldering van dit principe geeft de onderzoekers meer inzicht in de eiwitfabriek van de cel. Zo begrijpen ze nu waarom bij het vouwen van bepaalde eiwitten eerst chaperonne-eiwit Hsp70 assisteert en later Hsp90. Bovendien is nu duidelijk hoe de chaperonnes de barcodes scannen van eiwitten die hulp nodig hebben. “Verrassend is dat eiwitten die de chaperonnes nodig hebben om te vouwen, dezelfde barcodes laten zien als eiwitten die alleen maar voor controle binnenkomen, zoals het Tau-eiwit”, aldus Rüdiger.

Ziekte van Alzheimer

Deze inzichten helpen om het ontstaan van ziekten zoals Alzheimer te begrijpen. Alzheimer wordt veroorzaakt doordat het Tau-eiwit gaat samenklonteren. De samengeklonterde Tau-eiwitten beschadigen de hersencellen.

Nu duidelijk is hoe Hsp90 het Tau-eiwit bindt, wil Rüdiger onderzoeken hoe Hsp90 besluiten over neemt over wat vervolgens met Tau gebeurt en wat hiervan de gevolgen zijn voor het ontstaan van Alzheimer. “We denken dat binding aan Hsp90 voor het Tau-eiwit drie dingen kan betekenen. Eén, de binding wordt verbroken en het Tau-eiwit gaat verder met zijn werk in de cel, twee, Hsp90 koppelt een ander eiwit aan, waardoor het Tau-eiwit wordt vernietigd of drie, er ontstaat een samenklontering die Alzheimer veroorzaakt. De vraag is hoe Hsp90 de schakelmoment tussen deze drie opties bepaalt.”

Therapieën

Van Hsp90 is bekend dat het ook functioneert als chaperonne-eiwit voor een aantal ‘schakeleiwitten’ die essentieel zijn voor de groei van tumoren. Daarom wordt al 20 jaar onderzoek gedaan naar stoffen die de werking van Hsp90 remmen, om de groei van tumoren te vertragen of te stoppen. Deze ontwikkeling is nu zover dat stoffen worden getest in klinische trials.

De ontdekking van het bindingsprincipe van Hsp90 maakt het mogelijk nog gerichter stoffen te ontwikkelen die de werking van dit chaperonne-eiwit beïnvloeden. Mogelijk kan dit soort stoffen ook de ontwikkeling van Alzheimer remmen. Daarvoor is echter nog veel onderzoek nodig, aldus Rüdiger.

Publicatie

Hsp90-Tau complex reveals molecular basis for specificity in chaperone action

¹Karagöz GE, ¹Duarte AMS, Akoury E, ¹Ippel H, Biernat J, ¹Morán Luengo T, ¹Radli M, ¹Didenko T, Nordhues BA, Veprintsev DB, Dickey CA, Mandelkow E, Zweckstetter M, ¹Boelens R, ¹Madl T and ¹Rüdiger SGD
Cell, 27 februari, DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.01.037

¹ (Ten tijde van het onderzoek) Verbonden aan de Universiteit Utrecht.

Dit onderzoek is onder meer gefinancierd vanuit twee aan dr. Stefan Rüdiger toegekende Marie Curie Grants en vanuit het Europese BioNMR project, toegekend aan prof.dr. Rolf Boelens.

Life Sciences

Dit onderzoek sluit nauw aan bij het strategische onderzoeksthema Life Sciences van de Universiteit Utrecht, onder het subthema One Health/Public Health. Dit bundelt het onderzoek naar infectieziekten en het immuunsysteem, hart- en vaatziekten, voeding en gezondheid en translational neurosciences.