Promovenda ontwikkelt eerste mini-bijniermergtumor ter wereld

Promovenda Marit van den Berg is er als eerste wereldwijd in geslaagd om in het laboratorium een miniversie van een bijniermergtumor van een hond te kweken: een zogenoemde feochromocytoom-organoïde. Deze doorbraak vormt een belangrijke eerste stap richting een model waarmee in de toekomst nieuwe medicijnen getest kunnen worden voor zowel honden als mensen. In haar promotieonderzoek onderzocht Van den Berg verschillende aspecten van feochromocytomen bij honden, wat heeft geleid tot verbeterde diagnostiek, een nauwkeuriger prognose en nieuwe therapeutische aanknopingspunten. Van den Berg promoveert op 25 november aan de Universiteit Utrecht, onder supervisie van promotor prof. dr. Hans Kooistra en co-promotor dr. Sara Galac.

Een feochromocytoom is een gezwel van het bijniermerg dat een overmaat aan stresshormonen (adrenaline en noradrenaline) produceert. Dit kan leiden tot ernstige complicaties, zoals hoge bloeddruk en hartritmestoornissen. Bij mensen is een feochromocytoom een zeldzame vorm van kanker, maar bij honden blijkt de aandoening aanzienlijk vaker voor te komen dan lang werd gedacht. Terwijl feochromocytomen bij mensen relatief goed zijn onderzocht, was er bij honden nog verrassend weinig bekend over het ontstaan en verloop van deze tumoren. Behalve chirurgische verwijdering van de tumor, wat bovendien niet altijd mogelijk is, bestaan er geen effectieve behandelopties.

Verbeterde diagnose

Van den Berg deed uitgebreid onderzoek naar feochromocytomen bij honden, wat in de eerste plaats heeft geleid tot een snellere en betrouwbaardere diagnose. Een belangrijk onderdeel daarvan is dat de bloedtest, waarbij de hoeveelheid afbraakproducten van stresshormonen wordt gemeten, voortaan veel beter kan worden geïnterpreteerd. Tot nu toe ontbrak een goed beeld van de normale waarden bij gezonde honden, maar Van den Berg heeft deze referentiewaarden nu vastgesteld. Dankzij deze verbeterde diagnostiek wordt steeds duidelijker dat feochromocytomen bij honden veel minder zeldzaam zijn dan lang werd aangenomen.

Het zou goed zijn om honden met een hoge Ki67-score intensiever te volgen, zodat eventuele uitzaaiingen of een terugkerende tumor in een vroeg stadium kunnen worden opgespoord

De prognose

Chirurgische verwijdering van de tumor is een effectieve behandeling, maar bij sommige honden kan de tumor terugkeren of kunnen er uitzaaiingen ontstaan. Van den Berg zocht daarom naar kenmerken in het tumorweefsel die kunnen voorspellen of dit bij een patiënt waarschijnlijk is. Ze ontdekte dat de mate van celdeling, uitgedrukt in de zogenoemde Ki67-index, hiervoor een betrouwbare indicator vormt. “Er bestaan momenteel geen vaste protocollen voor de nazorg na een operatie,” zegt ze. “Het zou goed zijn om honden met een hoge Ki67-score intensiever te volgen, zodat eventuele uitzaaiingen of een terugkerende tumor in een vroeg stadium kunnen worden opgespoord.” Vroege herkenning is bovendien essentieel om in de toekomst effectief te kunnen behandelen, zeker wanneer nieuwe therapeutische opties beschikbaar worden.

Toekomstige medicijnen

Het onderzoek van Van den Berg leverde ook nieuwe aanknopingspunten op voor toekomstige medicijnen. Daarbij keek ze naar biologische eigenschappen van de tumoren, onder meer via genetische en metabolomische analyses. Zo ontdekte ze dat zowel het RET-proto-oncogen als de dopaminereceptor D2 bij honden een vergelijkbare rol lijken te spelen als bij feochromocytomen bij de mens. Voor mensen bestaan al medicijnen die specifiek hierop aangrijpen, wat veelbelovende mogelijkheden biedt voor nieuwe behandelopties voor honden met deze tumor.

Mini-bijniermergtumor

Tot slot ontwikkelde Van den Berg een baanbrekend hulpmiddel voor het onderzoek en de behandeling van feochromocytomen, dat bovendien ook voor de mens relevant kan zijn. Ze is er namelijk als eerste ter wereld in geslaagd organoïden van feochromocytomen te kweken: driedimensionale mini-tumoren die veel eigenschappen van de oorspronkelijke tumor nauwkeurig nabootsen. “Deze tumoren zijn uitzonderlijk lastig in kweek te houden; verschillende onderzoeksgroepen hebben al van alles geprobeerd,” vertelt ze. “Ik denk dat het ons uiteindelijk is gelukt dankzij onze ervaring met organoïden van andere hormoonproducerende organen en doordat we vanuit ons werk in de kliniek direct toegang hadden tot vers tumorweefsel. Het was echt een teaminspanning.”

In de toekomst kunnen deze organoïden dienen als een soort ‘avatar’ van de patiënt, waarop nieuwe medicijnen eerst getest kunnen worden voordat ze bij het dier zelf worden toegepast. Het model kan op termijn bovendien ook waardevol zijn voor mensen met feochromocytomen. Medicijnen worden nu vaak getest in muizen- en ratmodellen, die biologisch sterk van mensen verschillen, terwijl honden op dit vlak juist veel meer op ons lijken. Organoïden kweken van menselijke tumoren is tot nu toe nog niet succesvol gebleken; de ziekte is bovendien zo zeldzaam dat er weinig tumorweefsel beschikbaar is.

Dankzij dit onderzoek komt hoop in zicht voor toekomstige generaties honden én mensen met deze ziekte

Vervolgonderzoek

Van den Berg is inmiddels gestart met vervolgonderzoek. In de komende anderhalf jaar richt ze zich op het verder optimaliseren van de organoïdenkweek zodat deze uiteindelijk daadwerkelijk inzetbaar wordt in onderzoek en behandeling. Daarbij gaat het vooral om het versnellen van de groei van de cellen in kweek én het behouden van de oorspronkelijke eigenschappen van de tumorcellen.

Omdat feochromocytomen bij de mens bekendstaan als een van de meest erfelijke kankersoorten, onderzoekt Van den Berg ook welke genetische mutaties de kans op feochromocytomen bij honden vergroten. Het identificeren van zulke mutaties kan helpen om te bepalen welke medicijnen daarop zouden kunnen aangrijpen en kan bovendien inzicht geven in rasgebonden risico’s. Zo kan in de toekomst worden onderzocht of genetische testen fokkerijbeslissingen kunnen ondersteunen en daarmee het risico op deze tumoren kunnen verkleinen. 

“Wat ooit als een zeldzame tumor bij honden werd gezien, blijkt veel vaker voor te komen”, besluit Van den Berg. “Dankzij dit onderzoek komt hoop in zicht voor toekomstige generaties honden én mensen met deze ziekte.”