Publicatie in Journal of Medicinal Chemistry

Nieuwe betaalbare moleculen gevonden tegen diarree bij jonge kinderen

Utrechtse wetenschappers, samen met de ‘global health’ divisie van farmaceut GSK, hebben nieuwe betaalbare moleculen gemaakt tegen levensgevaarlijke diarree bij jonge kinderen. Shigella-bacteriën veroorzaken jaarlijks 165 miljoen diarreegevallen, waaronder veel dodelijke. Ongeveer 70% van de getroffenen zijn kinderen onder de vijf, en meer dan 95% van de sterfgevallen gebeuren in ontwikkelingslanden. De ziekteverschijnselen zijn zeer hevig wanneer de bacteriën het shigatoxine produceren, een giftig eiwit dat fatale nierproblemen kan veroorzaken en in steeds meer van de vier shigellavarianten voorkomt. In een publicatie die vandaag uitkomt, presenteren de onderzoekers een nieuw molecuul dat in staat is de gifstof te blokkeren.

Eerder pogingen door andere onderzoeksgroepen leverden krachtige moleculen op die in staat waren de gifstof aan te pakken, maar deze waren te complex om te kunnen ontwikkelen voor gebruik in lage-inkomenslanden. Bovendien is het toxine een lastige tegenstander, die zich na enkele dagen verplaatst van het darmkanaal naar de bloedstroom. Hoewel het onderzoek zich concentreerde op het uiteindelijke blokkeren van de gifstof in de bloedstroom, hebben de Utrechtse onderzoekers ook een veelvoorkomende polysaccharide ontdekt die geschikt is als voedseladditief, die de gifstof in het darmkanaal kan blokkeren. Zo’n twee-sporenaanpak is waarschijnlijk nodig om deze lastige ziekteverwekker te bestrijden.

Ontwikkelingslanden

“We zijn erg blij dat we een molecuul hebben gevonden dat niet alleen effectief is, maar ook relatief eenvoudig en goedkoop te maken”, aldus Roland Pieters, hoofdauteur van de publicatie. “Dat bekent dat dit molecuul geschikt kan zijn voor gebruik in ontwikkelingslanden.”

Visualisatie van het shiga-toxine
Een schematische weergave van de binding van het nieuwe molecuul aan de gifstof

Om de gifstof te binden en te blokkeren, hebben de onderzoekers gebruik gemaakt van glycodendrimeren, boomachtige structuren met suikers als de bladeren. Daarnaast gebruikten ze een type glyco-polymeer dat zich assembleert tot nanodeeltjes die qua grootte ruwweg overeenkomen met de gifstof. Deze deeltjes bleken het meest effectief en waren ook niet giftig.

Lichtpunt

Lluis Ballell, hoofd van de GSK global health incubator, reageert: “De gevolgen van ernstige diarree zijn dramatisch, vooral voor kinderen in ontwikkelingslanden. Deze innovatie is een lichtpunt en geeft hoop op een eenvoudige en betaalbare oplossing voor de akelige effecten van het toxine bij shigella-diarree. We zijn erg blij dat zowel GSK als ook de ‘Tres Cantos Open Lab Foundation’ een belangrijke bijdrage aan het project konden leveren.”

De resultaten zijn nog breder én dichter bij huis relevant: een type pathogene E. coli (STEC) produceert een soortgelijke gifstof, waarvoor geen goed medicijn of vaccin beschikbaar is. Een recente STEC-uitbraak in Duitsland (2011) was verantwoordelijk voor 52 sterfgevallen en duizenden ernstige zieken.

Publicatie

Fighting Shigella by Blocking its Disease-Causing Toxin
Diksha Haksar*, Mostafa Asadpoor*, Torben Heise*, Jie Shi, Saskia Braber*, Gert Folkerts*, Lluis Ballell, Janneth Rodrigues, Roland Pieters*
Journal of Medicinal Chemistry, 29 april 2021, DOI 10.1021/acs.jmedchem.1c00152
* onderzoekers verbonden aan de Universiteit Utrecht