Moleculaire motor helpt norovirus mogelijk bij transport van genetisch materiaal
Nieuwe aanwijzingen over hoe het buikgriepvirus zich vermenigvuldigt bij infectie
Onderzoekers van de Universiteit Utrecht en samenwerkingspartners hebben nieuwe details ontdekt over een belangrijk eiwit van het norovirus. Het onderzoek, gepubliceerd in Nature Communications, richt zich op een eiwit met de naam NS3. Dit eiwit helpt het norovirus om zich te vermenigvuldigen in geïnfecteerde cellen. De resultaten bieden een basis voor verder onderzoek naar een stap in het vermenigvuldigingsproces van het norovirus die we nog niet goed begrijpen. Op termijn kan dit onderzoek richting geven aan de ontwikkeling van virusremmende medicijnen.
Het norovirus is vooral bekend omdat het plotselinge uitbraken veroorzaakt van overgeven en diarree in ziekenhuizen, verpleeghuizen, scholen en cruiseschepen. Maar de gevolgen van het virus zijn wereldwijd merkbaar. Volgens schattingen van de Wereldgezondheidsorganisatie veroorzaakt het norovirus ieder jaar ongeveer 685 miljoen ziektegevallen en 200.000 sterfgevallen wereldwijd. In Nederland schat het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) dat jaarlijks ongeveer 900.000 mensen ziek worden door het virus. Ondanks deze grote impact begrijpen wetenschappers nog altijd niet helemaal hoe het virus de controle over onze cellen overneemt en nieuwe kopieën van zichzelf maakt.
Als het norovirus een cel infecteert, verandert het onderdelen van die cel. Zo ontstaan kleine, afgeschermde ruimtes waarin het virus zijn genetisch materiaal kan kopiëren door nieuwe RNA-moleculen te maken. Deze virusfabriekjes zijn omgeven door een membraan en bieden mogelijk bescherming tegen de afweermechanismen van de cel. Maar ze zorgen ook voor een probleem: het nieuwe RNA moet de afgeschermde ruimte kunnen verlaten om te helpen bij de aanmaak van viruseiwitten of om te worden verpakt in nieuwe virusdeeltjes. Hoe het RNA zich precies verplaatst, was tot nu toe onduidelijk.
Een motor voor viraal RNA
De nieuwe studie wijst erop dat NS3 eiwitten dit probleem mogelijk oplossen voor het virus. De onderzoekers gebruikten kunstmatige intelligentie, geavanceerde microscopie en laboratoriumexperimenten om een gedetailleerd beeld van het eiwit te krijgen. Ze ontdekten dat zes NS3-eiwitten zich kunnen samenvoegen tot een ringvormige moleculaire motor die bindt aan RNA van het virus. Deze structuur heeft een centraal kanaal en AI-modellen voorspellen dat een deel het membraan doorkruist. Dit wijst op een mogelijke route waarlangs het nieuwe RNA het omringende membraan kan passeren.
“Norovirus is een groot probleem voor de volksgezondheid, maar we weten nog verrassend weinig over sommige basale stappen van de vermenigvuldiging van het virus”, zegt viroloog Daniel Hurdiss, die het onderzoeksteam leidde. “Door de structuur van NS3 bloot te leggen, zien we hoe dit eiwit zich samenvoegt tot een moleculaire motor. Zo kunnen we beter gaan begrijpen hoe NS3 het genetische materiaal van het virus in geïnfecteerde cellen mogelijk verplaatst.”
Om NS3 in detail te bestuderen, maakten de onderzoekers een gezuiverde versie van het eiwit in het laboratorium. Vervolgens gebruikten ze cryo-elektronenmicroscopie, een geavanceerde techniek om de driedimensionale vorm van eiwitten zichtbaar te maken. Daaruit bleek dat NS3 zich samenvoegt tot een ring die uit zes delen bestaat met een centraal kanaal. Biochemische experimenten lieten zien dat het eiwit energie gebruikt uit ATP, een molecuul dat cellen als energiebron gebruiken.
De NS3-eiwitten bleken zich te kunnen binden aan enkelstrengs RNA. De onderzoekers veranderden ook bepaalde aminozuren in het voorspelde NS3-kanaal. Verschillende van deze veranderingen maakten het veel moeilijker om besmettelijke virusdeeltjes terug te vinden in experimenten. Deze resultaten ondersteunen het idee dat NS3 mogelijk helpt om RNA van het virus tijdens een infectie te verplaatsen.
Een gezamenlijke inspanning
“Dit onderzoek was echt een gezamenlijke inspanning”, zegt Hurdiss. “Onderzoekers van de Universiteit Utrecht, de Vrije Universiteit Amsterdam en de University of Leeds brachten hun kennis op het gebied van virologie, structurele biologie en biofysica samen. We zijn al onze samenwerkingspartners erg dankbaar. Dankzij hun verschillende benaderingen konden we het NS3-model vanuit meerdere invalshoeken opbouwen en testen.”
Testen hoe de motor werkt
De onderzoekers benadrukken dat ze nog niet hebben gezien dat RNA daadwerkelijk door het NS3-kanaal beweegt. De volgende stap is om het volledige eiwit te bestuderen in een membraanomgeving die meer lijkt op die in geïnfecteerde cellen.
“Ons model geeft ons een basis om veel gerichtere vragen te stellen”, zegt Hurdiss. “We kunnen nu gaan onderzoeken hoe deze motor in membranen werkt, hoe het eiwit samenwerkt met RNA van het virus en of we dit proces kunnen blokkeren.”
De bevindingen kunnen bijdragen aan toekomstig onderzoek naar virusremmende medicijnen. Als NS3 inderdaad belangrijk is voor het transport van RNA tijdens een virusinfectie, kan het verstoren van dit proces een manier zijn om de vermenigvuldiging van het norovirus tegen te gaan. Zulke medicijnen zijn nog ver weg, maar het nieuwe model geeft onderzoekers een duidelijker beeld van waar ze moeten zoeken.
Hoewel dit onderzoek zich richt op het menselijke norovirus, komen vergelijkbare moleculaire motoren ook voor in andere virussen die zowel dieren, planten als mensen besmetten. De resultaten kunnen wetenschappers daarom helpen om een bredere groep virussen beter te begrijpen.