27 januari 2020

Publicatie in Nature Communications

Moleculair inzicht in de ziekte van Alzheimer

Utrechtse wetenschappers ontdekten hoe eiwitklonteringen het gedrag veranderen van het eiwit Tau, waarvan bekend is dat het een rol speelt bij de ziekte van Alzheimer. Op moleculair niveau laten de onderzoekers zien waarom bepaalde eiwitten door Tau worden aangetrokken. Sleutel is de bijzondere manier waarop deze eiwitten zich aan Tau binden. Ze publiceren hun bevindingen 29 januari in Nature Communications

Tau fibril
Tau-fibrillen

Het kenmerk van de ziekte van Alzheimer is de sterfte van neuronen door ophoping van het Tau-eiwit in de hersenen. Sleutel is de vorming van fibrillen: lange naaldachtige eiwitklonten. Het is echter onduidelijk waarom deze eiwitaggregaten neuronen doden. "Er is geen genezing mogelijk, simpelweg omdat de moleculaire basis van de ziekte niet goed begrepen wordt", zegt laatste auteur Stefan Rüdiger van de sectie Cellulaire Eiwitchemie van de Universiteit Utrecht.

De onderzoekers produceerden aggregaten van het Alzheimereiwit Tau en stelden ze bloot aan een mengsel van eiwitten die van nature in de hersenen aanwezig zijn. "Massaspectrometrische analyse toonde aan dat eiwitten die zich uitsluitend binden aan Tau-aggregaten behoren tot een specifieke klasse, die bekend staat om hun rol in de ontwikkeling van Alzheimer. Analyse van de samenstelling toonde aan dat deze eiwitten zich via een ongebruikelijk mechanisme binden aan de Tau-fibrillen, via zogeheten pi-stacking", legt Rüdiger uit.

Tau monomer and tau fibril

Deze pannenkoek-achtige stapeling van Tau-fibrillen trekt eiwitten aan, die zich aan de Tau-fibrillen binden. In de publicatie onthullen de onderzoekers op moleculair niveau het mechanisme achter de eiwitaggregatie en hoe dit effect heeft op cellulaire processen. Dit is volgens de onderzoekers een essentiële eerste stap om de oorzaak van de ziekte aan te pakken.

"Alle ziekten die veroorzaakt worden door eiwitaggregatie – de ziekte van Parkinson, Huntington, Alzheimer – missen een fundamenteel begrip van de ziekte", zegt Rüdiger. "Het is essentieel om de ziekte te begrijpen als we haar willen kunnen behandelen.”

Deze publicatie was een samenwerking van vier groepen van de Universiteit Utrecht:

Publicatie

Arginine π-stacking drives binding to fibrils of the Alzheimer protein Tau. Nature Communications, 29 januari 2020. Luca Ferrari, Riccardo Stucchi, Katerina Konstantoulea, Gerarda van de Kamp, Renate Kos, Willie J.C. Geerts, Laura S. van Bezouwen, Friedrich G. Förster, Maarten Altelaar, Casper C. Hoogenraad & Stefan G.D. Rüdiger. DOI 10.1038/s41467-019-13745-7

* Alle auteurs zijn verbonden aan de Universiteit Utrecht en onderdeel van Science for Life.