Hoe de bouwsteentjes van de cel in elkaar haken

Tekst & Beeld: NWO; tekst Nienke Beintema, fotografie Rafaël Philippen

Anna Akhmanova bestudeert hoe structuren in levende cellen zichzelf opbouwen vanuit losse bouwsteentjes. Die kennis kan helpen bij het ontwikkelen van betere medicijnen. ‘Uiteindelijk willen we die zelfopbouw kunnen sturen’, aldus de hoogleraar Celbiologie aan de Universiteit Utrecht. Zij ontvangt dit jaar een NWO-Spinozapremie van 2,5 miljoen euro.

U bent Russische van origine. Hoe bent u in Nederland terechtgekomen?

‘Ik studeerde in 1989 af als moleculair bioloog aan de Universiteit van Moskou. Dat was voor Rusland een periode van enorme veranderingen. De Sovjetunie viel uit elkaar en we belandden in een financiële crisis. De financiering voor wetenschap viel stil. Veel wetenschappers van mijn generatie zijn toen naar het buitenland gegaan. Ik ben zelf ook gaan rondkijken. Via een wetenschappelijke uitwisseling kwam ik in Twente terecht. Van daaruit ben ik gaan zoeken naar een promotieaanstelling. Er waren verschillende opties; ik koos uiteindelijk voor Nijmegen.’

Hoe beviel het u daar?

‘Ik vond het heel prettig. Het was een leuk, gezellig lab. Al snel begon ik met mijn collega’s Nederlands te praten. Ik heb daar veel ondersteuning gekregen en veel geleerd. Daarna ben ik in Nederland gebleven, want ik zag hier voldoende mogelijkheden om mij te ontwikkelen. Dat was voor mij het belangrijkste criterium. En het onderzoeksklimaat beviel me goed. Ik beschouw mezelf nu echt als een Nederlandse wetenschapper.’

U onderzoekt het cytoskelet. Wat is dat precies?

‘Het cytoskelet is een systeem van microscopisch kleine buisjes en draadjes binnenin alle cellen: bij bacteriën, planten, dieren en dus ook mensen. Je kunt het vergelijken met ons skelet, maar dan op het niveau van de cel. Het geeft de cel zijn vorm, ondersteunt de cel en maakt het mogelijk dat de cel kan bewegen.'

'Het grootste verschil met het menselijke skelet is dat het cytoskelet niet statisch is. Onderdelen ervan worden voortdurend opgebouwd en afgebroken. Mijn onderzoek richt zich op de vraag hoe dat in zijn werk gaat, en hoe de cel dankzij die dynamische veranderingen van alles kan doen, bijvoorbeeld in tweeën delen, zich bewegen, zich aanpassen aan zijn omgeving.’

Kunt u een voorbeeld geven?

‘Een mooi voorbeeld is de celdeling. Daarbij komen de chromosomen, de dragers van de erfelijke informatie, eerst netjes in één vlak te liggen. De chromosomen verdubbelen zich, waarna hun twee helften uit elkaar worden getrokken en over twee dochtercellen verdeeld. Dat hele proces – die rangschikking, dat uit elkaar trekken – wordt gestuurd door die buisjes en draadjes van het cytoskelet.'

'Een ander voorbeeld is het transport van eiwitten en cel-onderdelen in de cel. Dat gebeurt langs de buisjes van het cytoskelet. Wij willen graag weten hoe dat in zijn werk gaat.’

Waarom is het belangrijk dat te weten?

‘Als je weet hoe een cel die structuren opbouwt of afbreekt, dan kun je gaan proberen dat proces te sturen. Soms wil je die dynamiek afremmen, bijvoorbeeld bij kankercellen die zich te snel delen. Als je weet welke rol dat cytoskelet speelt in verschillende celtypen, dan kun je wellicht kankertherapieën ontwerpen die alleen op tumorcellen aangrijpen.’

Het cytoskelet lijkt op structuren die mensen kunnen maken, zoals gebouwen of netwerken van wegen. Maar de cel gebruikt geen bouwtekening, zoals wij. Hoe doet die dat dan? Hoe zorgt die ervoor dat het juiste molecuul precies op de juiste manier aanhaakt?

Zijn er ziekten die samenhangen met afwijkingen in het cytoskelet?

‘Jazeker. Een heel concreet voorbeeld is een oogziekte die ontstaan doordat een zenuw niet goed is uitgegroeid. Bij patiënten met deze ziekte zijn de ogen permanent naar beneden gedraaid. Wij hebben ontdekt dat deze mensen een mutatie hebben in een eiwit dat de groei van het cytoskelet reguleert. Die kennis kan in de toekomst leiden tot aanknopingspunten voor een behandeling.'

'Ook zijn er veel aandoeningen die te maken hebben met de polarisatie van de cel. Veel cellen hebben twee verschillende kanten: bijvoorbeeld een kant die stoffen opneemt en een kant die stoffen afgeeft. Het cytoskelet regelt die polarisatie. Het transport van stoffen langs de buisjes van het cytoskelet loopt namelijk maar één kant op.'

'Verkeerde polarisatie kan leiden tot afwijkingen, bijvoorbeeld ongecontroleerde celdeling. Bij de ziekte van Alzheimer is er een eiwit verstoord dat in gezonde zenuwcellen aan microbuisjes bindt. In aangetaste cellen hoopt het zich elders op. En een verstoring van het transport in bewegingsneuronen kan leiden tot ALS-achtige ziekten.’  

U zit zelf veel meer aan de fundamentele kant.

‘Ja. Als wetenschapper ben ik vooral geboeid door de vraag hoe cellen zichzelf opbouwen. Het cytoskelet lijkt op structuren die mensen kunnen maken, zoals gebouwen of netwerken van wegen. Maar de cel gebruikt geen bouwtekening, zoals wij. Hoe doet die dat dan? Hoe zorgt die ervoor dat het juiste molecuul precies op de juiste manier aanhaakt? Het is een prachtige vorm van zelfopbouw vanuit moleculaire bouwstenen. Uiteindelijk zouden we die zelfopbouw willen kunnen sturen.’

Hoe bestudeert u die zelfopbouw eigenlijk?

‘Het leuke is dat je die dynamiek van het cytoskelet heel nauwkeurig kunt volgen onder de microscoop. Je ziet echt realtime wat er gebeurt.'

'Met genetische technieken kunnen we bijvoorbeeld fluorescente labeltjes inbouwen in bepaalde cel-onderdelen. En we kunnen specifieke genen uitschakelen. Vervolgens kunnen we precies volgen wat er in de cel verandert, en zo afleiden waar bepaalde genen voor dienen. En hoe je die processen kunt sturen, bijvoorbeeld door bepaalde stoffen toe te voegen.'

'Wat ik er ook heel leuk aan vind, is dat we daarvoor samenwerken met andere disciplines, zoals scheikundigen, natuurkundigen en informatici. Om beter te begrijpen hoe biologische structuren met elkaar gekoppeld zijn, en samen verder werken aan het nabootsen van die zelfopbouw. Op dat vlak werk ik nauw samen met Marileen Dogterom, die dit jaar ook een Spinozapremie krijgt. Zij bestudeert de fysische kant van het cytoskelet.’

Wat gaat u doen met de 2,5 miljoen euro?

‘Het is misschien nog wat vroeg om dat te zeggen. Maar in het algemeen wil ik die zelfopbouw beter begrijpen – onder meer in samenwerking met Marileen, dus op het grensvlak van celbiologie en biofysica. Die twee Spinozapremies gaan daar zeker bij helpen.'

'Zelf wil ik een compleet plaatje kunnen maken van alle moleculen die bij die zelfopbouw betrokken zijn, een soort animatie van alle processen die tegelijk plaatsvinden en van de rol van elk molecuul daarbij.'

'Je kent misschien die beroemde animatie van Harvard, The Inner Life of the Cell, waarbij een motoreiwit met twee pootjes over een microbuisje heen loopt. Dat filmpje laat een heel klein stukje van een biologisch proces zien. Wij willen dergelijke filmpjes veel nauwkeuriger maken en in beeld te brengen hoe honderden moleculen meedoen.’

Wat is daarvan de toegevoegde waarde?

‘Elk medicijn bindt ergens aan zo’n molecuul. Als je beter begrijpt hoe dat allemaal in elkaar haakt, dan kun je medicijnen ontwerpen die specifieker en doelgerichter werken. Dan kun je uitzoeken waar kankermedicijnen bijvoorbeeld echt op aangrijpen, ook op het niveau van individuele moleculen. En of er moleculen zijn die misschien beter passen.’

Komt daar niet veel speculatie bij kijken?

‘Ja, deels wel, maar dat geldt voor elke schakel in de wetenschap. Kennis is nooit absoluut. En nooit af. Maar je kunt wel op basis van de beste beschikbare kennis zeggen: dit gedeelte klopt zonder twijfel, en dit hebben we erbij verzonnen om het filmpje kloppend te maken. Met nieuwe technieken kun je aan steeds kleinere stukjes van de puzzel werken. En over vijf jaar komt er weer iemand met een nieuwe techniek waarmee het nóg beter kan.'

'Dat gebeurt continu. Daarom is biologie zo boeiend, want veel is nog in beweging. Er komt zo razendsnel kennis bij. Dit is een geweldige tijd om moleculair bioloog te zijn.’

Er is ook een revolutie gaande in de genetica; hoe raakt dat aan uw werk?

‘Dankzij nieuwe genetische technieken, met name CRISPR-Cas9, kunnen we de bouwsteentjes op een heel gerichte manier ontwerpen. Zodat ze bijvoorbeeld aan vier eiwitten wel kunnen binden, maar aan een vijfde niet. En we kunnen precies uitzoeken welke bouwsteentjes er nodig zijn om te zorgen dat het cytoskelet op de juiste manier wordt opgebouwd en functioneert. Door CRISPR-Cas9 komt dat nu echt binnen handbereik. We kunnen de directe link gaan leggen: gen X is nodig om een microbuisje snel te laten groeien, dus als we dat gen aanpassen dan kunnen we die groei vertragen.’

U klinkt heel optimistisch!

‘Ja, ik ben een enorme optimist. We hebben nu fantastische technieken in handen, we kunnen werkelijk alles gericht aanpassen. Het is nu aan ons om uit te vinden wát we precies moeten aanpassen om een cel zich op een bepaalde manier te laten gedragen. Er is nog steeds veel te ontdekken. Dat optimisme, en die nieuwsgierigheid, die breng ik graag over op jonge onderzoekers. De verbondenheid tussen onderzoek en onderwijs is voor mij heel belangrijk.’