27 oktober 2016

ERC Starting Grant voor neurobioloog Harold MacGillavry

“Fascinerend hoe zo’n kleine moleculaire verandering ons gedrag kan beïnvloeden”

Afgelopen maand kreeg Harold MacGillavry de ERC Starting Grant toegewezen. Met het bedrag van 1,5 miljoen euro dat met deze prestigieuze beurs van de Europese Unie gemoeid is, onderzoekt hij de beweeglijkheid van moleculen op de plaats waar zenuwcellen contact met elkaar maken. Die beweging is belangrijk bij de prikkeloverdracht en afwijkingen hierin spelen mogelijk een rol bij autisme of dementie.

Harold MacGillavry

In tekstboeken staan ze altijd netjes op een rijtje getekend: de receptoren die zorgen voor het contact tussen twee zenuwcellen. Maar inmiddels is duidelijk dat deze receptoren continu bewegen en af en toe samenscholen op specifieke plekken binnen de synaps, het contactpunt tussen de neuronen. Neurobioloog MacGillavry wil uitzoeken waarom ze dat doen en hoe dat wordt geregeld.

Eén molecuul per keer

Het bestuderen van de structuur en de dynamiek binnen een synaps is mogelijk sinds enkele jaren geleden de fluorescentiemicroscoop met superresolutie beschikbaar kwam, met de zogenoemde  ‘single molecule imaging’-techniek. Onderzoekers markeren de receptoren daarbij met een fluorescerende stof en bekijken ze stuk voor stuk. De computer reconstrueert vervolgens een gedetailleerd beeld.

“Met de oude techniek waren de beelden te vaag om in de synaps te kijken,” vertelt MacGillavry. “Nu kun je verder inzoomen en tot wel tien keer kleinere cellulaire structuren bestuderen.” “Bovendien,” vervolgt hij enthousiast, “kun je met deze techniek de beweging van één molecuul live volgen in een levende cel.”

Glutamaat

MacGillavry maakte kennis met deze techniek toen hij na zijn promotie aan de Vrije Universiteit in Amsterdam als postdoc in Baltimore werkte. Daar toonde hij aan dat receptoren voor de neurotransmitter glutamaat niet gelijkmatig over de synaps verdeeld zijn, maar op een kluitje zitten, of, zoals het officieel wordt genoemd, nanodomeinen vormen. Toen hij daarna een VENI-beurs van NWO kreeg, verplaatste hij zijn werk naar de divisie Celbiologie van de Universiteit Utrecht.

“Er zijn verschillende typen glutamaatreceptoren”, legt hij uit. “Die bewegen vrij rond over de celmembraan, maar blijven soms een tijdje op één plek hangen. Het ene type doet dat in het midden van de synaps, het andere meer aan de zijkant. MacGillavry wil uitzoeken hoe ze juist daar terechtkomen: “Ik wil bijvoorbeeld weten of ze interactie aangaan met ander eiwitten,  en welke rol de membraan van de synaps speelt.”  Daarvoor verwijdert hij bepaalde eiwitten uit de synapsen van opgekweekte rattenneuronen en kijkt hij vervolgens naar het effect op de receptorbewegingen.

Sterker signaal?

Maar hij wil vooral ook weten hoe de receptorkluitjes de functie van de synaps bepalen, hoe ze de signaaloverdracht beïnvloeden. Dat doet hij door het elektronische potentiaal in de zenuwcel zichtbaar te maken. ”Het leukste vind ik dat we ook de domeinorganisatie direct gaan manipuleren. We verplaatsen daarvoor de receptoren die normaal aan de zijkant zitten en weinig glutamaat treffen naar het midden, waar ze opeens een overvloed aan de neurotransmitter tegenkomen. Wat gebeurt er dan? Wordt het signaal groter, langduriger? Dat gaan we testen.”

Autisme

Glutamaat is een veelvoorkomende neurotransmitter die betrokken is bij allerlei hersenfuncties. Daarmee is het een belangrijk doelwit voor het onderzoek naar hersenaandoeningen en psychiatrische stoornissen zoals autisme, Alzheimer, schizofrenie en verslaving. “We weten dat de glutamaatreceptoren met een voorkeur voor de zijkant van de synaps, afwijken bij autisme. Dat is aangetoond met genetisch onderzoek in diermodellen,” zegt MacGillavry.

Om dat door te trekken naar de patiënt is een hele stap. “Maar als we de dynamiek van receptoren begrijpen, kan dat farmaceutische bedrijven weer verder helpen met medicijnontwikkeling. Ik hoop dan ook dat mijn onderzoek uiteindelijk bijdraagt aan betere behandelingen. Het fascineert mij dat zulke kleine moleculaire veranderingen invloed uitoefenen op zoiets als herinneringen en gedrag.”

Bekijk alle ERC-laureaten op de overzichtspagina.