22 november 2017

Science publicatie

Enzym-mysterie na veertig jaar opgelost

Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut en het Hubrecht Instituut en Maarten Altelaar van de Universiteit Utrecht hebben een enzym gevonden waar al tientallen jaren naar wordt gezocht. Dit enzym verwijdert het aminozuur tyrosine van een belangrijk onderdeel van het skelet van de cel. Door de identificatie van het enzym kan het functioneren en delen van de cel, en daardoor de ontwikkeling van kanker, beter begrepen worden. Het onderzoek is op 16 november gepubliceerd in Science.   

Een belangrijk deel van het skelet van de cel wordt gevormd door lange ketens die microtubuli worden genoemd. Zij functioneren onder meer als snelwegen waarlangs moleculen worden getransporteerd die nodig zijn voor de levensprocessen in de cel. Microtubuli spelen ook een sleutelrol in de celdeling. Zij lijnen uiterst precies de chromosomen uit, zodat die verdeeld kunnen worden tussen de dochtercellen. Hun cruciale belang voor de cel blijkt wel uit het werkingsmechanisme van een veelgebruikte groep kankermedicijnen, de taxanen. Zij verstoren het functioneren van de microtubuli en doden zo delende cellen.

Zes tumorcellen. Hun DNA (blauw) zit in de celkern, de microtubuli (rood) in het cytoplasma dat zich rondom de kern bevindt

Cruciale moment

Al lang werd gesuggereerd dat op dit cruciale moment in de celcyclus het aminozuur tyrosine verwijderd moet worden van de staart van één van de belangrijkste bouwstenen van microtubuli,  α-tubulin genaamd. In de afgelopen veertig jaar hebben wetenschappers tevergeefs geprobeerd te ontdekken welk enzym de detyronisatie verantwoordelijk is. 

Innovatieve methode

Maarten Altelaar, Universiteit Utrecht
Maarten Altelaar

Dankzij een recent ontwikkelde innovatieve genetische screening methode, is dat onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut, de Universiteit Utrecht en het Hubrecht Instituut nu wel gelukt. De methode, ontwikkeld door onder meer Maarten Altelaar en drie andere auteurs van deze Science-publicatie, werd in mei van dit jaar gepubliceerd in Nature. Hiermee ontdekten zij dat het kleine SVBP eiwit een sleutelrol speelt in de detyronisatie.

Verrassende ontdekking

Dit kleine eiwit bindt, en stabiliseert daardoor, eiwitten die vasohibines genoemd worden. Deze vasohibines lijken verantwoordelijk te zijn voor het verwijderen van het tyrosine van de staart van α-tubulin. “Dit is een verrassende ontdekking, omdat lang gedacht werd dat vasohibines alleen buiten de cel actief waren. Pas recent is voorspeld dat zij ook zouden kunnen functioneren als enzymen, zonder dat hun functie bekend was”, licht eerste auteur Joppe Nieuwenhuis van het Nederlands Kanker Instituut toe.

Kanker beter begrijpen

“Voor celbiologen kan deze ontdekking relevant zijn om het proces van kerndeling, celmigratie en de ontwikkeling van kanker beter te begrijpen. Bekend is al dat in het invasieve front van bepaalde tumorweefsels, waar celmigratie het meest voorkomt, veel gedetyroniseerd tubuline voorkomt. Wellicht kan het nuttig zijn detyrosinatie onder bepaalde omstandigheden te remmen”, aldus Nieuwenhuis.

Genetische screening methode

Bij de genetische screening methode gebruikten Nieuwenhuis en collega’s willekeurige genoom-brede mutaties in menselijke cellen, die slechts één kopie van ieder gen bevatten. Vervolgens selecteerden zij de cellen waarin het proces van detyrosinatie was belemmerd door een van de willekeurige mutaties. Hieruit bleek dat de cellen met heel weinig gedetyrosineerd tubuline een gemuteerd en daardoor niet goed functionerend SVBP gen hadden.

Universiteit Utrecht

Vervolgexperimenten bevestigden de interactie met vasohibines en het effect daarvan op tubuline detyrosinatie. Hierbij werd mede gebruik gemaakt van een methode ontwikkeld door de Biomoleculaire Massaspectrometrie en Proteomics groep van de Universiteit Utrecht, om de uiteinden van een eiwit beter te karakteriseren. Deze methode werd in 2008 gepubliceerd in Nature Methods

Bevindingen bevestigd

De bevindingen van de Nederlandse onderzoekers worden bevestigd door Franse collega’s die een biochemische aanpak volgden. Hun resultaten zijn in hetzelfde nummer van Science gepubliceerd.

Publicatie

Vasohibins encode tubulin detyrosinating activity
Joppe Nieuwenhuis, Athanassios Adamopoulos, Onno B. Bleijerveld, Abdelghani Mazouzi, Elmer Stickel, Patrick Celie, Maarten Altelaar, Puck Knipscheer, Anastassis Perrakis, Vincent A. Blomen, Thijn R. Brummelkamp
Science, 16 November 2017

Dit bericht is een bewerkte vertaling van het persbericht van het NKI.