19 maart 2018

Simulaties kunnen moeilijk experimenteel onderzoek vervangen

Bacteriegenen uitstekende voorspeller voor aanwezige metabolieten

Producenten van schoonheids- en huidverzorgingsproducten bepalen voor een belangrijk deel welke bacteriën er op je huid leven. Dit laten biologen van het Radboudumc en de Universiteit Utrecht zien met een door hen ontwikkeld computermodel. Het model bepaalt uit het DNA van de micro-organismen de combinatie van de aanwezige metabolieten – hun voedings- en afvalstoffen. Deze methode is interessant omdat het moeilijk is de metabolieten-samenstelling experimenteel te bepalen, terwijl die belangrijke aanwijzingen kan geven over ziekte en gezondheid. De resultaten van het onderzoek verschenen afgelopen week in Nature Microbiology.

Metabolieten bepalen bijvoorbeeld je lichaamsgeur. Het kunnen ook voor het lichaam moeilijk afbreekbare of zelfs giftige stoffen zijn. In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat de mens één groot, wandelend ecosysteem is waarin duizenden micro-organismen en metabolieten voorkomen, die een complexe wisselwerking hebben met de activiteit van cellen en weefsels. Zo zorgen darmtumoren voor veranderingen in de metabolieten-samenstelling in de darm, waardoor bepaalde bacteriën beter gaan groeien.

Lastig te bepalen

Bas Dutilh
Dr. Bas Dutilh, Universiteit Utrecht

“Metabolieten blijken dus erg belangrijk, maar hun precieze samenstelling op een bepaalde plek in het lichaam is vaak heel lastig te bepalen. Het aantal verschillende metabolieten is enorm groot en hun concentraties kunnen sterk verschillen”, licht onderzoeksleider dr. Bas Dutilh van de Universiteit Utrecht toe. “Omdat metabolieten en de aanwezige bacteriën zo sterk aan elkaar gekoppeld zijn, bedachten wij dat het ook mogelijk moet zijn om hun samenstelling te voorspellen op basis van de aanwezige bacteriën. De enige input die we hiervoor nodig hebben zijn de genen van die bacteriën en dat is tegenwoordig dankzij de vooruitgang in metagenomics goed mogelijk.”

Verrassend consistent

In het computermodel simuleren ze voor alle bacteriesoorten welke metabolieten die nodig hebben om te kunnen groeien. Dit is af te leiden uit het DNA, om precies te zijn uit de codering voor de enzymen die daarin staat. Vervolgens wordt bepaald welke metabolietconcentraties nodig zijn om de gemeten bacterieconcentraties te kunnen verklaren. “De voorspellingen die uit onze analyses komen, blijken verrassend consistent met wat er bekend is over de metabolietconcentraties in en op het menselijk lichaam”, vertelt eerste auteur en promovendus Daniel Garza van het Radboudumc.

Toepasbaar voor iedere omgeving

“Wij hebben de bruikbaarheid van het computermodel nu laten zien voor de menselijke huid, mond, darmen en vagina, omdat daarover al veel bekend is”, vertelt prof. Martijn Huijnen van het Radboudumc. “Maar in principe is deze techniek toepasbaar voor iedere omgeving waar bacteriën in voorkomen, bijvoorbeeld ook in de grond bij plantenwortels.”

Beauty- en verzorgingsproducten

Op de huid werden veel stoffen gevonden die bekend staan als ingrediënten van beauty- en verzorgingsproducten, zoals myristinezuur, een geurstof die gemakkelijk door de huid wordt geabsorbeerd. Ook de aanwezigheid van een significante hoeveelheid lood werd voorspeld, wat in overeenstemming is met een eerdere experimentele studie. Waar dit giftige metaal vandaan komt is vooralsnog gissen. Lood in benzine is in Nederland en in de VS, waar de monsters vandaan komen, al lang verboden. “Het zit nog wel in sommige merken lippenstift, maar het lijkt me sterk dat dit de relatief hoge concentraties op allerlei huidmonsters verklaart”, aldus Dutilh.

Het model

Schematische beschrijving van het model voor de bepaling van het metabolieten-milieu op basis van de aanwezige bacteriën

Het computeralgoritme, MAMBO genaamd (voor ‘Metabolomic Analysis of Metagenomes using fBa and Optimization’), werkt als volgt (zie figuur). (1) Eerst zijn computermodellen gemaakt van het metabolisme van de meer dan 1.500 bacteriën die in en op het menselijk lichaam voorkomen. Hierin is het verband tussen de aanwezige metabolieten-concentraties en de groei van iedere bacterie vastgelegd. (2) Op basis van deze modellen worden computersimulaties uitgevoerd voor een bepaald, goed gedefinieerd, metabolieten-milieu. Dit levert een profiel op dat weergeeft hoe goed elke bacterie-populatie kan groeien op het ingevoerde metabolieten-milieu. (3) Het profiel uit de simulatie wordt vergeleken met een experimenteel bepaald profiel uit bijvoorbeeld huid- of poepmonsters. (4) Na simulaties van miljoenen en miljoenen milieus, wordt het bacterie-profiel gevonden dat het best overeenkomt met het experimenteel bepaalde profiel. De metabolieten-concentraties die daarbij horen vormen de voorspelling over het milieu waarin de bacteriën gemeten zijn.

Publicatie

'Towards predicting the environmental metabolome from metagenomics with a mechanistic model'
Daniel R. Garza, Marcel C. van Verk, Martijn A. Huynen en Bas E. Dutilh
Nature Microbiology, 12 maart 2018, DOI 10.1038/s41564-018-0124-8

Dit onderzoek is medegefinancierd door een Vidi beurs van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) aan Bas Dutilh en door het Braziliaanse overheidsprogramma ‘Science Without Borders’ dat het promotieonderzoek van Daniel Garza in Nederland financiert.