4D-printen maakt menselijk weefselmodel realistischer

Wetenschappers kunnen steeds beter menselijk weefsel nabootsen in het lab, wat helpt om medicijnen veiliger en effectiever te testen en dierproeven te verminderen. In zijn promotieonderzoek aan de Universiteit Utrecht en het UMC Utrecht ontwierp Marc Falandt biomaterialen waaraan ook na het 3D-printen nieuwe functies kunnen worden toegevoegd, in 4D dus. Daarnaast ontwikkelde hij een hybride materiaal dat stevig is maar cellen toch laat bewegen. Zijn werk brengt de biofabricatie van realistisch menselijk weefsel een stap dichterbij. Falandt promoveert op donderdag 13 november.

Negentig procent van de kandidaat-geneesmiddelen faalt zodra ze op mensen worden getest, deels omdat dierproeven niet goed voorspellen hoe medicijnen bij mensen werken. Om dit te verbeteren en dierproeven te verminderen, maken onderzoekers menselijk weefsel na in een lab, de zogeheten in vitro-modellen. Deze modellen bestaan vaak uit een 3D-geprint biomateriaal waarop menselijke cellen kunnen groeien. Deze modellen worden inmiddels veel gebruikt om de werking van geneesmiddelen op te testen, maar ook in de regeneratieve geneeskunde. 

Complexe celomgeving

Toch blijft het ontwikkelen van volledig functioneel weefsel een uitdaging. Dat komt met name door een gebrek aan biomaterialen die de dynamiek van de omgeving van een cel nauwkeurig kunnen nabootsen. Die omgeving bestaat uit eiwitten en suikermoleculen die cellen ondersteunen en met elkaar verbinden en signalen doorgeven. Het wordt ook wel de extracellulaire matrix (ECM) genoemd. Bovendien moet het biomateriaal kunnen veranderen tijdens het groeien van de cellen, dus ná het printen, en dat kan vaak niet met bestaande biomaterialen.

Alleen met 4D-printen lukt het om functies toe te voegen op specifieke locaties

Functies toevoegen na de 3D-print

In zijn onderzoek ontwikkelde Falandt nieuwe biomaterialen die niet alleen een dynamische omgeving voor cellen vormen, maar die ook na het 3D-printen kunnen worden aangepast, dat heet 4D-bioprinten. Hij ontwierp speciale hydrogels waaraan bioactieve moleculen konden worden vastgemaakt zonder dat ze hun werking verloren. Eerst maakte hij de 3D-structuur met volumetrisch printen, een techniek die met licht in één keer het hele model vormt in plaats van laag voor laag te printen.

Daarna voegde hij bioactieve moleculen toe met behulp van photografting. Hierbij wordt opnieuw licht gebruikt, maar nu om de moleculen alleen vast te zetten op de belichte plekken. Een van deze moleculen was een groeifactor die de vorming van bloedvaten stimuleert. In de delen waar deze groeifactor zat, bewogen de cellen actiever en drongen ze beter het materiaal binnen dan in andere delen. 

“Bioprinten in 4D is erg belangrijk. Alleen op die manier lukt het om functies toe te voegen op specifieke locaties”, licht Falandt toe. “Tot dusver ontstond er, na het toevoegen van bijvoorbeeld een groeifacor, een volledige wildgroei of juist helemaal niks.”

Zachte materialen zijn moeilijk in een specifieke vorm te houden en dat is een probleem, want vorm is heel belangrijk voor functie

Breed toepasbaar

Om de techniek toepasbaar te maken voor verschillende soorten biomaterialen, ontwikkelde Falandt een soort supplement, genaamd AddGraft. Zodra dit supplement wordt toegevoegd aan een biomateriaal, kunnen biologische functies worden ingebouwd met behulp van 4D-photografting. Daarnaast ontwierp hij een temperatuurgevoelige methode om de resolutie van het printen te verbeteren. Eerst werden grotere kanalen in het biomateriaal gemaakt om ze makkelijk met cellen te vullen, waarna het geheel door verwarming werd verkleind tot een natuurlijke schaal.

Hybride hydrogels

Tot slot ontwierp Falandt een innovatief biomateriaal dat de natuurlijke dynamiek van weefsel kan nabootsen, de extracellulaire matrix. Het nieuwe materiaal, genaamd Hybrigel, biedt zowel stevigheid als bewegingsvrijheid voor cellen. Falandt kreeg dit voor elkaar door te werken met bindingen tussen de moleculen die omkeerbaar zijn; ze laten los en vormen zich opnieuw afhankelijk van de omstandigheden, zoals temperatuur. Zo ontstond er een hydrogel waarin cellen zich vrij kunnen verplaatsen zonder dat de structuur instort. Het materiaal blijft dus stabiel én dynamisch. 

“Zachte materialen zijn moeilijk in een specifieke vorm te houden en dat is een probleem, want vorm is heel belangrijk voor functie”, aldus Falandt. “Tegelijkertijd kunnen veel cellen niet overleven in een harde omgeving. Deze nieuwe hydrogel lost dat probleem op.”