Pheochromocytoma (PCC) is a catecholamine-secreting tumor originating from the adrenal gland. It is an emerging diagnosis in dogs, and currently, no medical treatment is available. This study will uncover the molecular signature of canine PCC and search for novel theranostic options. We will perform RNA sequencing to detect canine PCC transcriptomic profile(s) and whole-genome sequencing to identify the mutational status of these tumors. Both techniques will also be applied on organoids and tumoroids, which will be cultured from canine normal adrenal medullas and PCCs, respectively. These data will enable us to identify novel radioligands and radiotherapeutics that could lead to the future theranostic approach of canine PCC. Furthermore, the study will give the direction for potential medical treatment options. This project is an important step in veterinary medicine but will also provide a roadmap of translational research targets and will position the dog as an animal model of PCC in one medicine approach.

• M.F. (Marit) van den Berg MSc

Pheochromocytoma (PCC) is a catecholamine-secreting tumor originating from the adrenal gland. It is an emerging diagnosis in dogs, and currently, no medical treatment is available. This study will uncover the molecular signature of canine PCC and search for novel theranostic options. We will perform RNA sequencing to detect canine PCC transcriptomic profile(s) and the whole-genome sequencing to identify the mutation status. Both techniques will also be applied on organoids and tumoroids, cultured from canine normal adrenal medulla and PCC, respectively. These data will enable us to identify novel radioligands and radiotherapeutics that could lead to the future theranostic approach of canine PCC. Furthermore, the study will give the direction for potential medical treatment options. This project is an important step in veterinary medicine but will also provide a roadmap of translational research targets and will position the dog as an animal model of PCC in one medicine approach.

In this study, in vitro models of canine Cushing`s syndrome will be used to study new treatment options. In adrenocortical tumor tissue the investigators will assess the effectiveness of compounds, called SF-1 inverse agonists, on hormone production and tumor growth, which are the main characteristics of an adrenocortical tumor. Testing with these compounds holds promises for a new medical approach of even inoperable adrenocortical tumors. In normal adrenal glands, surrogating the pituitary-dependent hypercortisolism, the suppression of steroid production is sufficient. The investigators expect that compounds, called MC2 receptor antagonists, will be superior to the current treatment due to their selectivity.

Identifying novel medical options will improve current treatment of Cushing`s syndrome in dogs. 

• prof. dr. H.S. (Hans) Kooistra
• dr. ir. J.A. (Jan) Mol
• dr. Karin Sanders

• Enzo Lalli
• MD

Pheochromocytomas are catecholamine-secreting tumours derived from chromaffin cells in the adrenal medulla or extra-adrenal sympathetic nervous system. Symptoms and signs of pheochromocytoma result from secretion of excessive amounts of catecholamines or, infrequently from the space-occupying or invasive nature of the tumor. Clinical presentation of pheochromocytoma may be vague and in lack of reliable endocrine tests, it remains under diagnosed. Because pheochromocytoma are potentially malignant and their hormone secretion can lead to life-threatening situations and dead, there is need for a reliable endocrine test.
Measurement of catecholamine metabolites metanephrine (MN) and normetanephrine (NMN) in plasma and urine has been introduced in the diagnosis of pheochromocytoma in dogs. The major limitation of those studies is small sample size with regard to dogs with pheochromocytoma and healthy animals. In addition, acute stress can increase MN release, so exploring non invasive methods, like salivary MN and NMN measurements, is warranted.
The aims of this study are (1) to measure free MN and NMN in saliva (for the first time in veterinary medicine) (2) to establish the reference range for MN and NMN in saliva, plasma and urine and (3) to compare the concentrations of MN and NMS in urine and saliva collected at home with ones collected in-hospital.

In 50 healthy dogs voided urine samples will be collected by the owner in the morning one day before the visit to the hospital. In addition, saliva will be collected on the same day at home, written instructions will be provided. In the hospital, physical examination will be performed and thereafter blood, saliva and urine will be collected in this particular order. All samples will be stored at -20oC until analysis. In plasma and saliva, free MN and NMN will be measured and urinary deconjugated MN and NMN will be related to the urinary creatinine.

The results of urinary and salivary home–sampling will be compared to sampling in in-hospital environment and the influence of acute stress on MN and NMN values will be evaluated. Laboratory determinations and data analysis will take no more than 4 weeks and can be performed as soon as the material will be collected. The application to use healthy dogs in this study is in preparation.

• prof. dr. H.S. (Hans) Kooistra

• Ido Kema
• UMC Groningen

Het syndroom van Cushing wordt veroorzaakt door een hypofyse- of een bijniertumor. De differentiatie berust op een hoge dosis dexamethason suppressie test (HDDST) in combinatie met de bepaling van de urine corticoid-kreatinine ratio (UCKR), de basale ACTH concentratie en diagnostische beeldvorming. Een CT scan van de bijnieren en de hypofyse wordt gebruikt om de grootte van de hypofyse- en de bijniertumor te beoordelen en om de beste behandeling te kiezen. In het geval van een bijniertumor wordt met de CT scan ook gekeken naar de aanwezigheid van metastasen in lever en longen.

De beste behandeling voor de cortisol-producerende bijnierschorstumoren is meestal adrenalectomie. Met deze operatie wordt de bijniertumor verwijderd en zullen de klachten van hypercortisolisme verdwijnen. Bijnierschorstumoren zijn grotendeels maligne. Het is mogelijk dat al tijdens de diagnostische beeldvorming metastasen in de lever en longen aanwezig zijn en dat er ingroei in de nabijliggende bloedvaten te zien is. Bij zulke patiënten is er geen operatie mogelijk. Men kiest dan voor medicamenteuze behandeling met trilostane of mitotane (Lysodren®), maar geen van beide biedt een adequate oplossing. Trilostane therapie zorgt alleen voor vermindering van de klinische klachten en heeft geen effect op de tumor zelf. Mitotane is gericht op de destructie van bijnierschorsweefsel, maar is een cytostaticum met mogelijk toxische effecten voor de mens en daarom geen populaire keuze.

Op de Faculteit voor Diergeneeskunde zijn we bij het Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren op zoek naar nieuwe behandelingsopties voor cortisol-producerende bijnierschorstumoren bij de hond. Ons eerdere onderzoek liet zien dat Steroidogenic factor (SF-1) een rol speelt in de overlevingsperiode van honden met cortisol-producerende bijnierschorstumoren. Het is ook bekend, dat SF-1 een belangrijke factor is in de groei en steroidogenese van de normale bijnierschors. Omdat het kenmerk van bijnierschorstumoren een autonome groei en hormoonproductie zijn, is het voordehand liggend dat de remming van SF-1 veel potentie heeft als een behandelingsoptie van bijnierschorstumoren.

Wij hebben een subsidie gekregen van AKC Canine Animal Foundation (www.akcchf.org) om verschillende remmers van SF-1 te testen op cortisol-producerende bijnierschorstumoren. Het onderzoek wordt volledig in vitro gedaan. Na het verwijderen van een bijniertumor wordt een celsuspensie gemaakt en worden verschillende concentraties van SF-1 remmers toegediend. Na een incubatie van enkele dagen worden hun effecten op cortisol-productie en celproliferatie beoordeeld. Op deze manier hopen wij een nieuwe behandelingsoptie voor honden met bijnierschorstumoren te gaan ontwikkelen.

In dit onderzoek werken wij nauw samen met humane endocrinologen en kunnen onze resultaten van de effecten van SF-1 remmers mogelijk ook gebruikt worden in de humane geneeskunde. Bijnierkanker bij mensen heeft een slechte prognose en is vaak dodelijk. Het zou fantastisch zijn als het onderzoek niet alleen een oplossing voor de hond zou bieden, maar ook voor zijn beste vriend, de mens.

Het onderzoek naar de nieuwe behandelingsopties voor bijnierschorstumoren bij de hond vindt plaats op het onderzoeklaboratorium van het Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren. Mocht u een patiënt met een bijnierschorstumor hebben en er met ons over willen praten, neemt u dan a.u.b. contact op met Sara Galac: s.galac@uu.nl of Hans Kooistra (h.s.kooistra@uu.nl) van de afdeling Endocrinologie.

The comparative and translational oncology program is part of the focus areas Tissue Repair and Advances in Veterinary Medicine of the Faculty of Veterinary Sciences. 

In collaboration within the Utrecht University focus area "Growth and Differentiation" studies are oriented at the role of cancer stem cells in mammary, adrenal and insulin-producing carcinomas. 

• Mammary carcinoma
• Adrenocortical carcinoma
• Insulinoma

In the program Advances in Veterinary Medicine translational research is oriented at

• Soft tissue sarcoma
• Lymphoma
• Prostate carcinoma
• Molecular imaging 

• dr. ir. J.A. (Jan) Mol
• prof. dr. E. (Erik) Teske
• prof. dr. H.S. (Hans) Kooistra