Promotie: Understanding Macromolecules and their Interactions - Computational Methods and Experimental Insights

Eiwitten zijn de fundamentele bouwstenen van het leven en besturen alle processen in ons lichaam, zowel in gezondheid als ziekte. Om hun talloze functies uit te voeren, gaan ze interacties aan met andere moleculen zoals DNA, RNA en liganden. Het begrijpen van deze interacties op atomair niveau is cruciaal voor de ontwikkeling van medicijnen.

Dit proefschrift richt zich op de interacties die eiwitten aangaan met andere moleculen.

Toen de miljoenen voorspelde eiwitstructuren beschikbaar werden gemaakt door AlphaFold, viel het ons op dat deze structuren hun liganden misten. We ontwikkelden AlphaFill om de missende moleculen toe te voegen en zo een completer biologisch verhaal te vertellen. Daarnaast hebben we X-FRAGtor gecreëerd dat mini-liganden plaatst in honderden experimentele modellen tegelijk om zo het proces van medicijnontwikkeling te versnellen. Veel kandidaat-geneesmiddelen en andere liganden bevatten halogeenatomen zoals chloor, die speciale interacties met eiwitten kunnen maken: we hebben deze interacties geanalyseerd in onze PDB-REDO-databank om hun belang beter op waarde te schatten.

Daarnaast hebben we de interacties van eiwitten met DNA en RNA bestudeerd. Eerst ontwikkelden we nieuwe algoritmen om DNA en RNA beter te modeleren in experimentele structuren. Vervolgens richtten we ons op een zeldzaam type DNA, base-J, die voorkomt in parasieten die bijvoorbeeld de Afrikaanse slaapziekte veroorzaken. Door experimentele en computationele technieken te combineren konden we nieuwe atomaire modellen maken van de eiwitten die aan base-J binden, wat nieuwe structurele inzichten opleverde voor de bestrijding van deze parasieten.

Tot slot doken we in de “CHAOS” van menselijke eiwitten door een uitgebreide analyse uit te voeren op hun wanordelijke regio’s. We ontdekten dat deze regio’s voornamelijk aan hun einden voorkomen en dat ze mogelijk minder wanordelijk zijn dan gedacht.

Deze inzichten en innovaties brengen ons dichter bij het begrijpen van de bouwstenen van het leven en helpen wetenschappers bij het ontwerpen van nieuwe medicijnen en behandelingen.