Promotie: Tools to enable animal to human translation

De waarde van dierproeven wordt steeds meer ter discussie gesteld vanwege de hoge faalpercentages in de ontwikkeling van geneesmiddelen. Een mogelijke bijdrage aan deze situatie is het gebrek aan voorspelbaarheid van ziektemodellen. Tot voor kort waren de meeste initiatieven gericht op bekende problemen die verband hielden met de slechte reproduceerbaarheid en rapportage standaarden van dierstudies. Pas nu komen er meer methoden beschikbaar om de vertaalbaarheid van de gegevens van ziektemodellen te beoordelen.

In dit proefschrift presenteren we het Framework to Identify Models of Disease (FIMD) om de overeenkomsten tussen ziektemodellen en patiënten te evalueren. FIMD schetst een eenvoudige procedure om ziektemodellen te valideren, te beoordelen en te vergelijken. We beschrijven de ontwikkeling, validatie en toepassing van FIMD in detail over twee indicaties: type 2 diabetes en Duchenne spierdystrofie (DMD). We vullen de aanvankelijke resultaten aan en valideren deze met een systematische review en meta-analyse van dierstudies van type 2 diabetes, waarbij we de voorspelbaarheid van ziektemodellen op therapeutisch niveau onderzoeken. Vervolgens gebruiken we de IB-derisktool om dierfarmacokinetische en farmacodynamische gegevens uit Investigator's Brochures te integreren met de overeenkomstige menselijke gegevens uit klinische studies, waarbij we de voorspellende waarde van de ziektemodellen op farmacologisch niveau evalueren.

Tot slot bevorderen we een discussie over de toepassing, implementatie en impact van FIMD, systematische reviews en meta-analyses, en de IB-derisk tool. We gaan dieper in op de rol van relevante stakeholders en mogelijke acties om de kwaliteit van het dierlijk onderzoek in de geneesmiddelenontwikkeling te verbeteren. Wanneer deze methoden gecombineerd worden, bieden ze een holistische, systematische en evidence-based manier om ziektemodellen te selecteren op basis van hun vermogen om de menselijke reactie te voorspellen.