Promotie: The use of biological and computational tools to design, screen and synthesize new inhibitors of β-N-acetylglucosaminyl transferase

tot

O-GlcNAcylering is een post-translationele modificatie die in de cel optreedt op serine- en threonine-aminozuren van eiwitten. Deze aminozuren worden gemodificeerd op hun hydroxylgroep door de koppeling met een β-N-acetylglucosamine-suiker. Het proces wordt gereguleerd door twee enzymen: O-GlcNAc Transferase (OGT) dat de GlcNAc toevoegt aan het eiwit en O-GlcNAcase (OGA) dat deze kan verwijderen. O-GlcNAcylering is betrokken bij meerdere biologische processen.  Door het grote aantal gemodificeerde eiwitten is de ontregeling van het proces inmiddels geïdentificeerd als een belangrijke stap in degeneratieve ziekten zoals kanker, diabetes en de ziekte van Alzheimer.

Als een belangrijk onderdeel van de O-GlcNAcylering is OGT een potentieel therapeutisch doel-eiwit en de remming ervan zal mogelijk nieuwe behandelingen voor degeneratieve ziekten mogelijk maken.  Na het implementeren van een assay om liganden te testen, werkten we aan verschillende invalshoeken om bestaande OGT-remmers te verbeteren of nieuwe OGT-remmers te ontdekken. Het gebruik van computationele tools zoals ‘scaffold hopping’ liet ons zien dat een 6-ring nodig was om de uridine-interactie met OGT na te bootsen in onze verbindingen.

In ons laatste hoofdstuk beschrijven we de ontdekking van twee nieuwe families van OGT-remmers die zijn ontdekt met behulp van een nieuwe screeningstool waarin DNA-gecodeerde verbindingen werden getest. Twee nieuwe OGT-blokkers werden hiermee gevonden, en door hiervan een serie verwanten van te maken en te testen bleek dat we twee nieuwe families gevonden hebben die op een andere manier binden aan OGT dan eerder was gevonden.

Begindatum en -tijd
Einddatum en -tijd
Locatie
Academiegebouw, Domplein 29 & online (livestream link)
Promovendus
C. Balsollier
Proefschrift
The use of biological and computational tools to design, screen and synthesize new inhibitors of β-N-acetylglucosaminyl transferase
Promotor(es)
prof. dr. R.J. Pieters
prof. dr. M. Anderluh