Promotie: The long and winding road: how picornaviruses and coronaviruses evolve to overcome host innate antiviral defenses

Samenvatting proefschrift

Een succesvolle virusinfectie ontstaat door ingewikkelde interacties tussen het virus en de gastheer. Virussen zijn obligaat intracellulaire parasieten: ze maken gebruik van de hulpbronnen van de gastheercel om zichzelf te vermenigvuldigen. Als reactie hierop detecteert de gastheer bijproducten van virale replicatie en verstoringen in cellulaire processen, wat leidt tot activatie van antivirale afweermechanismen om de infectie te beperken. RNA-virussen, zoals picornavirussen en coronavirussen, maken tijdens hun vermenigvuldiging dubbelstrengs RNA (dsRNA) aan. Dit molecuul komt normaal niet voor in gezonde cellen en wordt herkend als een alarmsignaal dat het aangeboren immuunsysteem activeert. Dit leidt onder andere tot de activering van het type I interferon (IFN-I) systeem, dat een antivirale toestand opwekt in geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde omliggende cellen, en tot de activering van de geïntegreerde stressrespons (ISR), die de eiwitsynthese stillegt om de productie van nieuwe virusdeeltjes te stoppen.

In dit proefschrift beschrijf ik hoe we de manier onderzochten waarop picornavirussen en coronavirussen deze afweermechanismen omzeilen.  Met behulp van verschillende technieken, waaronder de expressie van virale eiwitten en genetisch gemodificeerde virussen, bestudeerden we hoe het 2A-protease (2Apro) van enterovirussen (familie Picornaviridae) en het nucleocapside-eiwit (N) van coronavirussen gastheer specifieke afweerprocessen uitschakelen om infectie te bevorderen. We ontdekten dat het N-eiwit van SARS-CoV-2 de ISR blokkeert door dsRNA te binden en weg te vangen — een eigenschap die ook in andere coronavirussen aanwezig is.

Daarnaast toonden we aan dat het 2Apro-eiwit van enterovirussen essentieel is voor het verstoren van belangrijke cellulaire functies en het onderdrukken van cellulaire immuunreacties, vooral in de vroege stadia van infectie. Deze inzichten kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe antivirale therapieën tegen picornavirus- en coronavirusinfecties.

LET OP: Als een kandidaat een lekenpraatje houdt, start de livestream een kwartier eerder