Promotie: The hunt for a new guardian of the genome

Hoe kankercellen sterven na chemotherapie: ontdekking van een nieuwe route

Al meer dan honderd jaar behandelen we kanker door het DNA van tumorcellen te beschadigen, bijvoorbeeld met bestraling en chemotherapie. Kankercellen zijn hier extra gevoelig voor door hun snelle celdeling en hoge mate van cellulaire stress. 
Wanneer een cel ernstige DNA-schade oploopt, kan deze ‘geprogrammeerde zelfmoord’ plegen (apoptose). Lange tijd werd het eiwit p53 – ook wel de ‘bewaker van het genoom’ genoemd – gezien als het belangrijste eiwit voor de inductie van apoptose. Toch zagen onderzoekers al decennialang iets vreemds: kankercellen waarin p53 niet functioneel is, gaan na chemotherapie vaak tòch in apoptose. Hoe deze p53-onafhankelijke apoptose kon ontstaan was grotendeels onbekend.

In dit onderzoek hebben we dit mechanisme ontrafeld. We ontdekten een compleet nieuwe route naar apoptose waarbij niet p53, maar het eiwit Schlafen11 (SLFN11) de hoofdrol speelt. Waar p53 werkt door bepaalde genen aan of uit te zetten, pakt SLFN11 het anders aan: dit eiwit verstoort de aanmaak van nieuwe eiwitten. Het zorgt ervoor dat de ‘eiwitfabriekjes’ van de cel (de ribosomen) vastlopen. Deze ribosoomstagnatie is zo stressvol voor de cel dat deze alsnog overgaat tot zelfvernietiging, zelfs wanneer p53 niet werkt.

Er blijken dus twee afzonderlijke routes te zijn waardoor chemotherapie kankercellen kan doden: (i) via de bekende ‘bewaker’ p53; en (ii) via de nieuw beschreven route van SLFN11. Beide routes zijn in veel kankersoorten uitgeschakeld, wat kan verklaren waarom tumoren soms ongevoelig zijn of worden voor behandeling met chemotherapie. De relevantie van deze nieuw vastgestelde p53-onafhankelijke apoptotische pathway in relatie tot chemotherapieresistentie en -gevoeligheid, verschillende kankerbehandelingen en chemotherapie-geïnduceerde bijwerkingen vereist verder onderzoek.