3 december 2019 van 14:30 tot 15:30

Promotie: Similar but different: Oncogenic MAPK pathway mutations in colorectal cancer

Activerende mutaties in de MAPK-signaleringsroute in darmkanker worden frequent verantwoordelijk gehouden voor het niet aanslaan van therapieën. Als gevolg hiervan, worden darmkankerpatiënten met zulke mutaties, zoals oncogeen RAS, momenteel uitgesloten van therapie met EGFR-remmers. Echter, er zijn meerdere indicaties dat niet alle oncogene RAS-mutaties identiek zijn, maar isovorm- en mutatie-specifieke effecten op darmkankerprogressie en respons op therapieën kunnen induceren. Activerende mutaties in andere oncogenen van de MAPK-signalering route leiden hoogstwaarschijnlijk ook tot verschillende effecten. Dit concept is alleen moeilijk te ondersteunen met klinisch bewijs, omdat de ideale stratificatie van patiënten per mutatietype zou leiden tot te lage patiëntaantallen die nodig zijn om significante conclusies te trekken.

In dit proefschrift hebben we de gelijkenissen en verschillen tussen verscheidene oncogene mutaties in de MAPK-signaleringsroute (verlies van RASGAP-eiwitten, BRAF fusie-eiwitten en mutaties, en RAS-oncogenen) onderzocht die veel voorkomen tijdens darmkankerprogressie en resistentie tegen therapie. Hiermee hopen we de verdeling van patiënten die in aanmerking komen voor therapie te verbeteren. We hebben voor dit onderzoek gebruik gemaakt van mini-orgaantjes afkomstig van humane tumoren waarin de histopathologische kenmerken van de oorspronkelijke tumor, zoals mutaties en het effect van therapieën, worden behouden. Deze mini-orgaantjes zijn vervolgens gebruikt om met behulp van de zogenaamde CRISPR/Cas techniek verschillende mutaties in de MAPK-signaleringsroute met uiterste precisie na te maken en tot in detail te vergelijken. Door deze nieuwe modellen hebben we beter begrip welke mutaties en onderliggende mechanismen tumorgroei bevorderden zonder de aanwezigheid van directe omgevingsfactoren.

Begindatum en -tijd
3 december 2019 14:30
Einddatum en -tijd
3 december 2019 15:30
Promovendus
Jasmin Post
Proefschrift
Similar but different: Oncogenic MAPK pathway mutations in colorectal cancer
Promotor(es)
Prof. J.E. van Rheenen
Co-promotor(es)
dr. H.J.G. Snippert
Entree
Gratis